钙离子拮抗剂类脑溢血药物的临床研究

重庆文理学院2011-2012学年第一学期期末考试试卷课程名称：药物设计学考试形式：课程论文学生姓名：王洪安学号：200904174049专业：化学（化工与制药）小组成员：傅乾锋王洪安孙其宏曾绍强李磊得分：钙离子拮抗剂类脑溢血药物的临床研究中老年人是脑溢血发生的主要人群，以40～70岁为最主要的发病年龄，脑溢血的原因主要与脑血管的病变、硬化有关。血管的病变与高血脂、糖尿病、高血压、血管的老化、吸烟等密切相关。通常所说的脑溢血是指自发性原发性脑出血。患者往往由于情绪激动、费劲用力时突然发病。绝大多数患者发病当时血压明显升高，导致血管破裂，引起脑出血。脑溢血临床表现为突然的头痛、呕吐、眩晕、失语、肢体偏瘫甚至意识障碍。脑溢血，是指非外伤性脑实质内的出血。绝大多数是高血压病伴发的脑小动脉病变在血压骤升时破裂所致，称为高血压性脑溢血[1]。脑溢血发病后出现脑出血、脑血栓、脑栓塞、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血发作、高血压、低血压、脑动脉硬化、脑供血不足等症状，可以通过增强血管的收缩和扩张的力度，逐步溶解已经机化了的栓子，使闭塞了的血管重新开放，从而改善脑供血，达到缓解或治愈的目的。钙拮抗剂具有抑制Ca~(2+)内流的作用,改变心肌,平滑肌的兴奋-收缩偶联过程,具有松弛血管平滑肌、减轻后负荷、抗血小板凝集、防止动脉粥样硬化的形成、保护血管内膜、改善心肌供氧的作用。现将近几年国内外的有关文献中的钙离子拮抗剂类脑溢血药物做分析概括，以增进对钙离子拮抗剂类脑溢血药物的深入理解[2]。一、氟桂利嗪1、基本情况【中文名】：氟桂利嗪【英文名】：Flunarizine【类别】：非选择性钙通道阻滞剂【别名】氟桂利嗪，氟桂嗪，氟脑嗪，氟苯桂嗪，氟桂苯嗪，脑灵，西比林，斯比林【分子式成分】化学名：(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-2(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪。分子式：C26H26F2N2，分子量为403.42【结构式】2、药理作用本品为新型选择性钙通道阻滞剂，与桂利嗪同属二苯烷基氨类化合物，WH0将其归人第四类钙拮抗剂，能减少静脉收缩，防止各种原因刺激下钙离子过量跨膜进入细胞而造成细胞损害，为选择性钙进入细胞阻滞剂，为血管扩张药，有直接扩张血管作用。用于脑动脉缺血性疾病，如脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等症，并能治疗感觉异常、精神混乱、记忆力减退等。能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。本品具有：①缓解血管痉挛，对血管收缩物质引起的持续性血管痉挛有持久的抑制作用，尤其对基底动脉和颈内动脉明显，其作用比脑益嗪强15倍；②前庭抑制作用，能增加耳蜗小动脉血流量，改善前庭器官循环；③抗癫痫作用，本品可阻断神经细胞的病理性钙超载而防止阵发性去极化，细胞放电，从而避免癫痫发作；④保护心肌，明显减轻缺血性心肌损害；⑤氟桂利嗪尚有改善肾功能之作用，可用于慢性肾功能衰竭；另外本品还有抗组织胺作用。[2]作用特点如下：①抑制血管收缩，②保护脑组织，③保护血管内皮组织，④对红细胞的作用，⑤前庭抑制作用。[3]3、合成方法依次加入肉桂基哌嗪0o．1舀0．05mo1)、龃品4．4’一二氟二苯基溴甲烷(|8．4gInO65too1)、氧氧化钾(3．7昂0．066J殂oJ)及聚乙二醇fPEG一400)f1．0g)于甲苯(60mL)中。回滚4h。滤除固体．甲苯层如入水f15mL)和浓盐酸(15mL)，搅拌，析出漶黄色固体。以乙醇重结晶．得白色针状固体氟挂利嗪(20．5g，86，0％。mI250—251℃．总收率39．7％。4、临床应用盐治疗脑血管病：酸氟桂利嗪治疗脑血管病其药物机理是通过抑制钙内流的作用而实现的，因为钙离子在缺血性脑损伤中起着重要作用，直接导致细胞的死亡。盐酸氟桂利嗪的作用正好是抑制钙离子跨膜进入细胞内，从而造成细胞的损伤。盐酸氟桂利嗪具有重要的神经保护作用，钙离子超载可激活磷脂酶C和A，促使磷脂膜分解，血小板活化因子的大量产生，就会形成血栓。利用盐酸氟桂利嗪治疗脑血管病就是利用它的阻止钙超载的功能，控制血管收缩，改善微细血管循环。盐酸氟桂利嗪服用方便，不良反应小，对暂时性的脑缺血、脑栓塞、血栓形成、蛛网膜下腔出血等脑血管疾病，疗效显著。具体方法是，设计2个治疗方案，一种是10mg／d，患者23例；一种是7．5mg／d，患者37例，经过3个月的治疗后，有效率达到80％和83％。治疗期间，发现盐酸氟桂利嗪还具有增强微血管血流速度、阻止红细胞聚合形成红血栓的作用。CT检查发现两组分别有40％、32．5％的患者梗塞部位变小[4]。5、不良反应1中枢神经系统的不良反应有：①嗜睡和疲惫感为最常见。②长期服用者可以出现抑郁症，以女性病人较常见。③椎体外系症状，表现为不自主运动、下颔运动障碍、强直等。多数用药3周后出现，停药后消失。老年人中容易发生。④少数病人可出现失眠，焦虑等症状。2消化道症状表现为：胃部烧灼感，胃纳亢进，进食量增加，体重增加。3其他：少数病人可出现皮疹，口干，溢乳，肌肉酸痛等症状。但多为短暂性，停药可以缓解。二、尼莫地平1、基本情况【英文名称】：Nimodipine【中文同义词】:尼莫地平;(+/-)-4-(3-硝基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲氧基乙基酯异丙酯;利谋地平;尼莫地平(硝苯吡酯);尼莫替丁【化学名称】本品为2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙基-(1-甲乙基)酯。【结构式】2、药理作用尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理特性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可拮抗K+、5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2、DGF2a和蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛。有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。另有降低红血球脆性，血浆粘稠性和抑制血小板聚集作用[5]。尼莫地平等钙离子通道阻滞剂可减轻神经细胞内钙超载，降低脑血管阻力，增加脑血流量，从而提高患者的临床疗效。尼莫地平早期应用于高血压脑出血的治疗有利于增加脑血流量，降低脑血管阻力，提高临床疗效。[6]3、合成方法方法1：间硝基苯甲醛先和乙酰乙酸甲氧基乙酯在盐酸或浓硫酸催化下缩合，得到的产物再和3-氨基丁烯酸异丙酯在无水乙醇中加热环合，即可得尼莫地平。方法2：间硝基苯甲醛也可先和乙酰乙酸异丙酯于室温下搅拌溶解，加入冰醋酸和哌啶，在40-50℃搅拌至固化(约6～7h)。在40-50℃静置保温4h后，加入95%乙醇，加热回流至固体溶解。冷到0-5℃，过滤析出的结晶，干燥，得2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯，收率90.6%。然后和3-氨基丁烯酸2-甲氧基乙酯反应，粗品用乙醇重结晶，得尼莫地平，收率84%，熔点125～126℃。第二步也可如下进行：3.8g2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯、8g乙酰乙酸2-甲氧基乙酯和6ml浓氨水在80ml乙醇中，加热回流8h。产物用石油醚-乙酸乙酯重结晶，即得尼莫地平，收率49%，熔点125℃。4、临床应用方法：将6O例急性脑出血患者随机分为治疗组和常规组。结果：尼莫地平治疗组明显优于常规组，治疗组有效率为86．7％，对照组73．3％，两组比较差异有统计学意义(P0．05)。结论：尼莫地平治疗高血压性脑出血显著降低了该病的病死率及致残率，副作用少，临床应用经济、安全、疗效好[7]。5、不良反应方法:搜集2006年～2010年12月，年龄≤50岁的1级高血压病患者268例，尼莫地平片分别按90mg/d（甲组）、180mg/d（乙组）平均分3次口服，观察8周。每周登记其不良反应。结果：甲组发生不良反应的64例，占甲组病例的47.76%；乙组发生不良反应的113例，占乙组病例的84.33%。一个病例的不良反应可以有0～3项，在≥2项的不良反应病例中，甲组4例，占甲组病例的2.99%；乙组14例，占乙组病例的10.45%。大于1%的不良反应有：面红热175例（65.30%），皮肤瘙痒8例（2.99%），心悸8例（2.99%），腹胀5例（1.87%），肠鸣音减弱5例（1.87%），皮疹4例（1.49%），头痛3例（1.12%），因药物不良反应而中途停药的13例，占4.85%。结论:尼莫地平片的不良反应发生率较高，大多数的不良反应较轻，无严重不良反应[8]。在应用尼莫地平治疗后颅内血肿增大，提示有再出血，说明尼莫地平也有导致颅内再出血的可能[9]。这尼莫地平治疗高血压脑出血，有利于血肿的吸收及周围水肿的减轻，改善患者生活质量，值得临床广泛推广[10]。三、尼麦角林1、基本情况【通用名】：尼麦角林【英文名】：NJcergoline【汉语拼音】：Nimaijiaolin【化学名称】：(8β)-10-甲氧基一1，6一二甲基麦角林一8一甲醇基一5一溴一3一吡啶羧酸酯。【分子式】：C24H26BrN3O3【分子量】：484.392、合成方法其合成路线比较有代表性的主要有以下三种：方案一；在专利GB1297890中，是以光麦角醇-10一甲醚(即10α一甲氧基光麦角醇)为原料，在毗啶溶液中，0E下与5一溴烟酰氯反应生成10α一甲氧基光麦角醇一5’一溴烟酸酯，再在液氨中，在金属钾、硝酸铁的存在下，与碘甲烷发生甲基化反应，反应完毕，加入氯化铵，通氮气使氨气蒸发，残余物用氯仿提取后，经乙醚精制得到尼麦角林。方案二：EP0156645中也是用麦角醇为起始原料，与甲磺酸或甲磺酰氯反应得到麦角醇的甲磺酸酯，再与碘甲烷发生甲基化反应得到1一甲基麦角醇的甲磺酸酯，然后在硫酸一甲醇中于一2O℃下通过光化学反应，得到1一甲基一10α一甲氧基光麦角醇的甲磺酸酯，最后与5一溴烟酸钠在DMF中反应得到尼麦角林。方案三：在US4232157中，也是用麦角醇为起始原料，但与方案三相比，没有进行甲磺酸化，而是直接在硫酸一甲醇中于室温下进行光反应，得到10α一甲氧基光麦角醇。再与碘甲烷在碱性条件下反应得到1一甲基～l0α一甲氧基光麦角醇，最后与5一溴烟酸直接成酯得到尼麦角林。3、药理作用尼麦角林能扩张小动脉，改善脑组织微循环特别是大脑皮层基底节梗塞病灶的供血，促使其恢复生理功能。能够阻断α受体，扩张脑血管，加强脑细胞能量代谢，增加血氧及葡萄糖的摄取和作用，改善智能。具有类胆碱能作用，抑制神经元突触的乙酰胆碱酯酶活性，增加纹状体内的乙酰胆碱浓度。尼麦角林为半合成麦角碱衍生物,促进神经递质多巴胺的转换而增加神经的传导,加强脑部蛋白质的合成,改善脑功能。在常规治疗的基础上应用尼麦角林可显著提高TIA患者CVR,降低TIA患者的卒中危险性。[11]4、临床应用情况1、急性脑梗死选取发病在0．5～3d内的急性脑梗死患者随机分为2组，各4O例。对照组采用一般治疗，给予低分子右旋糖苷、维脑路通、脱水剂等。治疗组先采用注射剂尼麦角林8mg加入生理氯化钠溶液250ml，静脉滴注，9d，10d为一个疗程。以后改为口服尼麦角林片剂10mg，tid，空腹服用。采用尼麦角林治疗期停服其它脑功能促进剂。2组均治疗观察1个月以上。未能坚持服药或失去随访者，均及时进行了补充。分别于治疗前及治疗后1个月对脑梗死患者进行神经功能缺失评分(采用MESS法)及日常生活活动(ADL)量表评分(采用BI记分法)。研究结果显示，尼麦角林治疗后神经功能缺损评分显著低于对照组，总有效率明显高于对照组，日常生活活动(ADL)量表记分显著高于对照组，依赖程度亦明显好于对照组2、多发梗死性痴呆对32例多梗死性痴呆患者口服麦角溴烟酯5mg，tid，对治疗前、后1和2个月血液流变学进行检测。本实验通过对MID患者口服麦角溴烟酯后2个月血液流变学进行检测。结果显示口服麦角溴烟酯后，患者血粘度明显下降，以服药2个月后明显。结果提示该药不仅有较强的扩张血管作用，能加强脑细胞的新陈代谢，增加血氧和葡萄糖的利用，而且能改善脑梗死患者血液高凝状态，有助于患者病情的康复3、血管性痴呆48例病人随机分为2组，脑通组24例，对照组24例。根据简易精神状态检查表(MMSE)总分及定向力、记忆力、语言、回忆、注意力及