阿司匹林合成工艺改进的立项书

阿司匹林立项书班级：化学制药1221姓名：袁梦影学号：2012040515第二组阿司匹林的立项书目录1.了解目标化合物，完成阿司匹林资料表……………………………………32.1国外市场....................................................42.2国内市场....................................................42.3阿司匹林作用................................................52.4阿司匹林上市................................................52.5阿司匹林行业供给分析........................................52.6市场情况....................................................62.7生产情况……………………………………………………………………62.8研究目的和意义……………………………………………………………62.9研究的技术目的和经济意义………………………………………………63.项目的技术可行性……………………………………………………………74.项目研究已具备的基础和条件………………………………………………75.资金预算及投入周期…………………………………………………………76.参考文献………………………………………………………………………7阿司匹林的基本资料产品名称阿司匹林合成工艺的改进结构式OCOCH3COOH分子式C9H8O4分子量180.16外观白色针状或板状结晶或粉末稳定性在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸第3页共7页调研目标化合物1.概况调研1.1基本信息通用名：阿司匹林英文名：Aspirin汉语拼音：asipilin主要成分化学名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸结构式：命名依据：《华人民共和国药典》（2010年）第二部纯度按干燥品计算，含C9H8O4不得少于99.5%熔点135～140℃溶解性本品在乙醇中易容，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。该品1g能溶于300ml水5ml醇10-15ml醚或17ml氯仿。CAS号50-78-2市场售价158元/kg鉴别⑴取本品约0.1g，加水10ml煮沸放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色；⑵取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸即析出白色沉淀，并发出醋酸的臭气；⑶本品的红外光吸收谱图应与对照的谱图一致。含量测定取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定溶液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mgC9H8O4。类别或用途解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药安全与贮藏密封，在干燥处保存制剂类型阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、阿司匹林肠溶胶囊、阿司匹林泡腾片、阿司匹林栓化学性质遇碱易水解，并发出醋酸的臭气，同时生成的水杨酸遇三氯化铁试液显紫堇色。COOHOCOCH3第4页共7页1.2性状与作用本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸味，味微酸，遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易容，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。该品1g能溶于300ml水、5ml醇、10-15ml醚或17ml氯仿。阿司匹林是一种传统退热止痛抗感冒药物，近10年来发现它还有许多新的药效药理作用：1.预防心脑血管疾病；2.防治老年性中风和老年痴呆；3.增强机体免疫力；4.抗衰老作用；5.预防结(直)肠癌；6.对糖尿病的防治等。1.3发展形势就目前现状，阿司匹林行业内部的竞争，导致行业内部竞争加剧，主要体现在：一是行业增长缓慢，对市场份额的争夺激烈；二是竞争者数量较多，竞争力量大抵相当；三是竞争对手提供的产品或服务大致相同，或者只少体现不出明显差异；四是某些企业为了规模经济的利益，扩大生产规模，市场均势被打破，产品大量过剩，企业开始诉诸于削价竞销。供货厂商一方面促使买方接受更高更高的价格，另一方面，促使买家更早的付款或提供更可靠的付款方式，迫使许多药店该百年营销策略或制药厂家的经济改革。这不得不迫使各大企业实行技术创新与合成工艺的改革。1.4阿司匹林与同类药阿司匹林与同类药相比，主要优点是：某些类型的前列腺素可使血液中的微粒（称作血小板）相互粘结，形成一个血块。通过抑制前列腺素的生成，阿司匹林会降低血块生成的速度。缺点是：血块会导致向跳动的心脏输送氧气和能量的血管产生阻塞，从而引起心脏病发作此外，阿司匹林还会给胃带来严重不适，当患者为了治疗关节炎而大量服用阿司匹林时，这种副作用尤其明显。2.分项调研2.1专利保护中国的专利法从1993年开始保护原料药和制剂的专利，发明专利的保护期为20年。也就是说最早到2013年药品专利开始全面到期，而美国的专利保护期最长为14年，并且严格限制大型制药公司延长专利药品的专利保护期限，以加速通用药的流通。阿司匹林专利，正在被争分夺秒的派人申请。在美国、在欧洲，只要是有专利法的国家，都要申请。十多年至二十年不等的专利保护时期，只要让人意识到阿司匹林的价值，那么它将在全世界夺取数以亿计的资金！就算是专利保护过期后，自己创建的医药公司也能凭借阿司匹林的声誉，奠定世界级医药巨头的地位！目前，阿司匹林处于受专利保护阶段。现在拥有该项专利的人是江苏省常州市新北区春江镇百盛路的周成云，于2009年10月30日申请，并于2010年5月19日对外公布。本专利的优点在于：改变原料及辅料的假如方式，利用该催化剂不会造成设备的腐蚀以及潜在的污染，且产品收率高。2.2工艺合成路线阿司匹林至今已发展110年，然而到现在还有蓬勃的生机。对于传统工艺：这是一个典型的酰基化（O-酰化）反应，浓硫酸是典型的Lewis酸，乙酸酐在酸性条件下，形成稳定的中间体，增加了羰基碳离子的电正性，另外，由于浓硫酸的脱水性COOHOH+(CH3CO)2O浓硫酸COOHOCOCH3+CH3COOH第5页共7页更有利于上述放应的进行。目前较好的工艺如下：相比于浓硫酸做催化剂，柠檬酸是有机酸，具有酸性和还原性，能溶于水和有机物中。2.3市场容量我国阿司匹林主要生产厂家为山东新华制药集团、南京制药厂、吉林制药公司这3家老国有企业，各自产能均超过3500吨，多年来产量一直占据全国90%左右的份额，出口量占据全国95%左右的份额。最近几年，我国阿司匹林生产厂家有了较大变化，主要是三大老国企生产厂区都在市区，近年来，环保压力越来越大，面临着搬迁问题。阿司匹林原料药原本就是微利产品，在国际市场上，行情好时每公斤价格为3美元多，行情不好时每公斤价格仅为1美元多不到2美元。而近年来企业的环保费用不断增加，出口退税率也有较大下降，一旦生产成本上升，企业就无法参与市场竞争。在如今新形态下，仍有不少厂家激流勇进，如河北敬业化工集团生产规模达3000吨，年产量为2500吨；陕西华阴锦前程药业年产能3300吨。2.4分步合成路线主反应：副反应：2.5生产成本试剂名称规格包装价格（元）水杨酸AR1kg119.00乙酸酐AR500ml89.00柠檬酸AR500g13.00对甲苯磺酸AR500g69.00图2原料价格2.6化药注册分类阿司匹林属于化药注册分类第六类可行性论证1.立项依据1.1国内外研究目前我国阿司匹林主要生产厂家有山东新华制药厂、南京制药厂、吉林药业等，此OHCOOH+(CH3CO)2OOCOCH3COOH+CH3COOH柠檬酸OHCOOH+(CH3CO)2OOCOCH3COOH+CH3COOH柠檬酸OHCOOH+(CH3CO)2OOCOCH3CC+CH3COOHCH3OO柠檬酸第6页共7页三家企业的产量占全国产量的90％以上。多年来，我国阿司匹林原料药均有一定数量出口国外，主要出口地为美国、德国、加拿大、荷兰、古巴、俄罗斯等国家和地区。近年来，环保压力越来越大，面临着搬迁问题，逐渐趋向萎缩。美国专利局2001年8月公开了Handal-Vega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利，该专利提出了以水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到了乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2%游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。1.2项目研究目的及意义通过对合成技术的断改进和研发，主要是为了降低生产成本、减小设备损耗，从而降低市场售价，能在这样一个日新月异的社会夹缝中求得生存，依旧能在同类商品中保有优势，获得更大的收获利润。同时希望能够降低污染排放，建设一个和谐美好的人类自然家园。2.项目的技术可行性本项目的技术来源是自主研发。3.项目的成熟及可靠性柠檬酸是实验室甚至是工厂常用的有机酸，经济、易得，保管、运输、使用方便、安全。隆金桥等以柠檬酸为催化剂制备阿司匹林，其最优的方案是：n(水杨酸)：n（乙酸酐）=1：3，催化剂用量为10g，反应温度为70℃，时间只需30-40min即可反应完全，产率可以达到91%。发表于《化学试剂》第8卷第4期的245-246页。经红外光谱测定后，结果满意，含量也较高。相对于用浓硫酸作催化剂，其中的主要杂质：乙酰水杨酸酐更少。4.市场竞争力预测4.1治疗领域主要治疗：1.镇痛、解热：该药对钝痛的作用，优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参因治疗。2.消炎、抗风湿：阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用本品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。3.关节炎：除风湿性关节炎外，本品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，本品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。4.抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。5.皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病)：患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。6.预防消化道肿瘤：长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。4.2市场需求通过近10年来的数据统计发现：从2004-2005年，需求量呈直线上升的趋势，但在2006年，虽需求量也有所上升，但较上年幅度小得多。在2007年需求增长量任较为迟缓。但在2008年，由于汶川地震的影响，需求量又达到一个新高峰。在接下来的第7页共7页2009-2010两年内需求量直线下滑。2011年的流感事件，又为阿司匹林的发展迎来了一个可喜的春天。截止到2012年的销售统计，阿司匹林的用量回到刚开始阶段。4.3主要生产厂家最近几年，我国阿司匹林生产厂家有了较大变化，主要是三大老国企生产厂区都在市区，近年来，环保压力越来越大，面临着搬迁问题。市场出现空缺就要填补。近年来，山东新华制药集团不断扩大产能和产量，产能从4000吨扩大到8000吨，产量从3000吨扩大到6000吨，出口量也大幅增加。此外，市场的缺口也加速了我国阿司匹林生产由经济较发达地区向各方面成本更低的中西部转移。河北敬业化工集团、陕西华阴锦前程药业公司、安徽东盛制药公司、牡丹江双友化工制药公司、湖南中南制药公司等，这些企业年