阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识(2005)

阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2005）作者：中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会2006-8-8一、概要（一）阿司匹林在防治动脉硬化血栓方面的主要进展在20多种抗血小板药物中，经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证，可防治动脉粥样硬化性血栓形成的抗血小板药物包括长期口服制剂阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷和短期静脉内应用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽）。阿司匹林曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表明其有抗血小板作用。目前已有超过100项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6。阿司匹林在心血管疾病（CVD）防治中的重要作用正在日益得到重视[1]。（二）阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的重要作用有关阿司匹林一级预防至今最大的汇总分析是抗血栓治疗试验协作组（AntithromboticTrialistsCollaboration）[1]所作的总计大约56000例心血管高危患者的前瞻性随机多中心临床研究资料评价，包括5个近期持续一年以上的临床试验（BMD、HOT、PPP、PHS及TPT研究）。结果表明：在无动脉硬化性心脏病史的患者中，阿司匹林治疗能使血管事件的总发生率下降15%；心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低23%，其中有血管病史的患者降低31%，有糖尿病史的患者降低27%，有高血压病史的患者降低24%，而总胆固醇水平＜5.0mmol/L的患者降低45%（表1）。表1阿司匹林与安慰剂对照CVD一级预防资料[1]注：PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案；HOT：高血压最佳治疗国际研究；BMD：英国男性医生试验；TPT：血栓预防试验临床试验汇总分析显示，阿司匹林使每年预测冠心病事件＜1%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低26%，每年预测冠心病事件为1%～3%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低20%，每年预测冠心病事件≥3%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低35%[1]。在权衡受益和风险（阿司匹林引起的出血）以后，美国心脏协会（AHA）对于阿司匹林用于一级预防作出了具体的指导建议：阿司匹林应考虑用于10年心血管事件危险≥10%的健康男性和女性[2]。2005年Ridker等[3]在新英格兰医学杂志发表了阿司匹林在一级预防中具有里程碑意义的妇女健康研究（WHS）。39876例健康女性（45岁或以上）接受阿司匹林100mg隔天1次口服干预，观察10年，结果显示：阿司匹林显著降低女性首次卒中发生率17%，其中缺血性卒中下降24%，短暂性脑缺血（TIA）下降22%，而出血性卒中的风险未增加。65岁以上女性亚组分析结果显示，阿司匹林显著减少主要血管事件26%，降低心肌梗死发生率34%。WHS进一步强化了阿司匹林在女性一级预防中的地位，同时证实健康女性（10年冠心病风险仅为2.5%）也能从长期服用小剂量阿司匹林中获益。（三）阿司匹林治疗缺血性心脏病的临床试验证据抗栓临床试验协作组对287项研究的汇总分析显示，135000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77000例不同抗血小板治疗方案比较的患者中，接受抗血小板治疗的患者所有严重血管事件的联合终点约减少1/4；其中非致死性心肌梗死减少1/3，非致死性卒中减少1/4，而血管性死亡减少1/6[4]。阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有保护作用。阿司匹林对既往有心肌梗死史者非致死性心肌再梗死下降30%（P＜0.0001），血管性死亡下降15%（P＝0.0006），全因死亡下降12%（P＝0.02）；急性心肌梗死患者非致死性心肌再梗死下降55%（P＜0.0001），血管性死亡下降22%（P＜0.0001），全因死亡率下降22%（P＜0.0001）[5]。在慢性稳定性心绞痛无心肌梗死史患者的二级预防中，阿司匹林可使致死性急性心肌梗死（AMI）的发病率降低34%，非致死性AMI的发病率降低39%，血管性死亡降低22%、全因的死亡降低26%（P均＜0.001）[6]。在急性冠状动脉综合征的治疗中，氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效不论在非经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者（CURE研究）还是PCI的患者（PCI-CURE和CREDO研究）均优于单用阿司匹林[6，7]。（四）阿司匹林在缺血性心脏病防治中的最适剂量设计严谨的随机临床试验已证明，阿司匹林长期使用的最低的有效剂量为75～150mg/d，在减少高危患者血管事件中阿司匹林75～150mg/d剂量的疗效优于更高剂量的疗效（表2），因此最低有效剂量（75～150mg/d）用于长期治疗符合“疗效最大，毒性最小”的原则。表2在减少高危患者血管事件中阿司匹林剂量的直接比较[4]（五）阿司匹林不良反应及获益/风险比阿司匹林的不良反应主要有：出血并发症，胃肠道刺激症状及腹泻、皮疹等。对于PCI后需用大剂量阿司匹林时同时使用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂有助于减少胃肠黏膜出血并发症。用于一级预防，阿司匹林的疗效取决于血栓危险和出血危险二者之间的评估，对于血管事件低危患者(≤1%/年)，收益与出血并发症相抵消。相反，在心血管或脑血管合并症高危的患者（＞3%/年），收益明显大于风险[8]。（六）关于阿司匹林抵抗（aspirinresistance）1.目前尚无关于阿司匹林抵抗的公认定义和诊断标准，因此也缺乏严谨的发生率调查。阿司匹林抵抗通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应（如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长）或未能预防动脉硬化血栓事件的现象，这种现象在其他的抗血小板药物如氯吡格雷中也有报道。2.缺血性血管事件的发生通常是多种危险因素共同作用的结果，仅仅依靠阿司匹林一种因素的干预要达到预防全部（目前是1/4）缺血性血管事件是不可能的，仅仅依靠任何其他一种因素干预（降血压、调脂、控制血糖、戒烟等）同样也达不到。服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因很多，包括阿司匹林抵抗（表3）。表3服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因3.目前报告用于诊断阿司匹林抵抗的实验室血小板功能测定方法包括：血小板聚集率（由ADP、花生四烯酸、胶原、肾上腺素等诱导）、血小板集合力（由血小板功能分析仪PFA-100、RPFA等自动半定量测定）、出血时间（皮肤穿刺点出血时间）和血栓素生成试验（尿TXB2浓度测定）。这些方法各有其局限性，用于诊断的标准值及与临床事件相关性尚不确定。4.已有前瞻性临床研究的资料分析显示，阿司匹林反应降低与血管事件风险增加有关，如HOPE研究（以尿TXB2为指标）[9]及PURSUIT研究（临床分析，无血小板功能指标）[10]等，提示应当进一步重视阿司匹林抵抗现象的研究，包括诊断标准、与临床事件的相关性及防治方法等。二、阿司匹林在动脉硬化性心血管病中的临床应用建议（一）阿司匹林用于缺血性心血管病高危人群一级预防的建议建议下列高危人群应用阿司匹林（75～150mg/d）进行一级预防：1.患有高血压但血压控制满意（＜150/90mmHg），同时有下列情况之一者[11]：①年龄在50岁以上；②具有靶器官损害，包括血浆肌酐中度增高；③糖尿病。2.患有2型糖尿病，40岁以上，同时有心血管危险因素者[12]；①有早发冠心病家族史；②吸烟；③高血压；④超重与肥胖，尤其腹型肥胖；⑤白蛋白尿；⑥血脂异常。3.10年缺血性心血管病风险≥10%的人群[2]或合并下述三项及以上危险因素者[13]：①血脂紊乱；②吸烟；③肥胖；④≥50岁；早发CVD疾病家族史（男＜55岁、女＜65岁发病史）。(二)在缺血性心脏病患者应用阿司匹林治疗的建议1.适合于阿司匹林单药应用的情况。（1）慢性稳定性心绞痛[4，14]：建议口服阿司匹林100mg/d(75～150mg/d)，长期应用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷75mg/d作为替代治疗。（2）既往心肌梗死史（ST段抬高和不抬高的AMI后）[4，14]：建议口服阿司匹林100mg/d（75～150mg/d）长期服用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷75mg/d作为替代治疗。（3）冠状动脉旁路移植术[15]：建议术前不必停用阿司匹林，术后24h开始口服阿司匹林100mg/d（75～150mg/d）长期应用。（4）外周血管疾病：慢性肢体缺血患者无论是否接受介入治疗，颈动脉狭窄患者无论是否接受介入治疗或颈动脉内膜切除术，建议长期服用阿司匹林100mg/d（75～150mg/d）。对阿司匹林不能耐受或过敏者，可选用氯吡格雷75mg/d替代治疗。（5）冠心病合并糖尿病患者：建议常规应用阿司匹林100mg/d（75～150mg/d）。（6）心房颤动：建议阿司匹林300mg/d，用于非瓣膜性心脏病心房颤动的中低危患者或不宜应用华法林的高危患者。（7）心脏瓣膜置换术后[16]：所有置入机械瓣膜者，均应华法林治疗，推荐INR目标值为2.5（2.0～3.0），对同时合并有其他危险因素，如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、左心室射血分数降低等，建议同时联合应用小剂量阿司匹林75～100mg/d。心脏瓣膜置换术患者必须停用华法林时，建议使用低分子量肝素和阿司匹林75～100mg/d治疗。2．阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况。(1)ST段抬高的AMI[4，17]：不论是否接受PCI治疗，均建议联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量150～300mg/d，1～7天后100mg/d（75～150mg/d）长期应用。氯吡格雷300mg负荷量，然后75mg/d。对非介入治疗的患者氯吡格雷至少服用1个月，对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。对行介入治疗患者，建议氯吡格雷75mg/d继续应用9～12个月。围术期必要时加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂静滴。(2)非ST段抬高的AMI[4，7]：不论是否行介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量150～300mg/d，1～7天后100mg/d（75～150mg/d）长期应用。氯吡格雷300mg/d负荷量，继之75mg/d，至少服用1个月；对行介入治疗的患者，建议服用9～12个月；围术期必要时应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂静滴。(3)择期PCI：建议阿司匹林口服100～300mg/d预处理2～3天；若拟行冠状动脉内支架植入术时，术前6～24h加用氯吡格雷300mg；术后阿司匹林100～300mg/d继续长期服用；同时服用氯吡格雷75mg/d，置入裸金属支架者至少1个月，置入药物洗脱支架者至少6个月。三、小结1.建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。2.现有证据支持阿司匹林长期治疗以预防中、高危患者（如冠心病10年危险≥10%）和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件。3.在急性冠状动脉综合征患者，不论ST段是否抬高，均建议联合使用阿司匹林和氯吡格雷。4.在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）需要给予150～300mg的负荷量，以确保迅速彻底的抑制血栓烷A2依赖性血小板聚集。5.建议长期使用阿司匹林的剂量为100mg/d（75～150mg/d）。6.对合并胃肠道副作用的患者可以合并使用胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂。7.关于“阿司匹林抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法，尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。8.当使用低剂量阿司匹林治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药（COX-2抑制剂）时，应注意其可能存在的对心血管的影响。9.阿司匹林价格低、使用方便、疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率。（执笔：李小鹰）参考文献1PatronoC，CollerB，FitzGeraldGA，etal.Platelet-