院内真菌感染的治疗

院内真菌感染的治疗浙江大学医学院附属二院王选锭真菌分类真菌：浅表真菌、深部真菌深部真菌就致病情况而言，可分为：•条件致病性真菌：念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉菌、青霉菌等，这些真菌所致感染呈世界性分布。•致病性真菌：有荚膜组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等，除孢子丝菌感染呈世界性分布，其余致病性真菌感染均呈地区性分布。深部真菌分类根据其在组织及培养基中的繁殖方式和菌落形态，深部真菌可分为：酵母菌、类酵母菌、双相真菌及霉菌。(1)酵母菌（yeasts）：在组织和培养基中由母细胞以出芽方式繁殖，不产生菌丝，菌落形态与细菌菌落相似的一类真菌，如隐球菌属；(2)类酵母菌：在组织和培养基中也是母细胞以出芽方式繁殖，但有由不脱离母细胞的延长芽体组成的假菌丝(pseudohypha)，它们的菌落形态与酵母菌的菌落相似，但在菌落表面除有生芽细胞外，还有伸长的生芽细胞所组成的假菌丝伸入培养基中，如假丝酵母属（念珠菌属）；(3)双相型真菌（dimorphicfungus）：指在不同环境条件下可生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随生长条件改变而相互变更的一类真菌。大多数致病性真菌均属双相型真菌，如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌；霉菌(mold)：指在组织和培养基中均呈菌丝型生长的一类真菌，如曲霉、毛霉菌等。肺深部真菌感染疾病主要菌种致病性念珠菌病白色念珠菌candidaalbicans条件致病菌隐球菌病新型隐球菌cryptococcusneoformans条件致病菌组织胞浆菌病荚膜组织胞浆菌hisptoplasmacapsulatum致病菌球孢子菌病粗球孢子菌coccidioidesimmitis致病菌副球孢子菌病副球孢子菌属paracoccidioidesbrasiliensis致病菌芽生菌病皮炎芽生菌blastomycesdermatitidis致病菌孢子丝菌病菌申克氏孢子丝菌sporothrixschenckii致病菌曲霉病烟曲霉aspergillusfumigatus条件致病菌毛霉菌病根霉菌属毛霉菌属rhizopusmucor条件致病菌青霉菌病马尼菲青霉菌penicilliummarneffei条件致病菌院内深部真菌感染的好发人群4.7%表11986年中国居前10位真菌分布状况红色毛癣菌45.4须癣毛癣菌19.1紫色毛癣菌6.4糖秕孢子菌6.3白色假丝酵母菌5.0犬小孢子菌4.6絮状表皮癣菌2.8铁锈色小孢子菌2.2许兰毛癣菌2.2断发毛癣菌1.7表1（续）1996年中国居前10位真菌分布状况红色毛癣菌34.4白色假丝酵母菌19.6须癣毛癣菌10.6念珠菌种5.6酵母菌4.2糖秕孢子菌4.1犬小孢子菌3.4近平滑念珠菌1.6青霉菌1.4絮状表皮癣菌1.2表21997.6－1999.12各类假丝酵母菌的状况0102030405060％58.513.311.68.34.21.320.62.2白色假丝热带假丝光滑假丝近平滑假克柔假丝高里假丝郎比假丝其他假丝表3占前5位假丝酵母菌在各病区分布％真菌名称株数ICU老年呼吸血液肿瘤其他白色假丝酵母菌14413525.219.396.74.7热带假丝酵母菌332402119.2117.11.7光滑假丝酵母菌2903133111582近平滑假丝酵母菌20727282111103克柔假丝酵母菌104332418.69816.7系统性真菌感染的危险人群•低危:PBSC自身骨髓移植儿童急性淋巴细胞白血病•中危：轻度粒缺0.1~0.5109/L3周(低)淋巴细胞0.5109/L+抗生素老年／中央静脉插管•中危：菌落数1处或在1处密集(高)淋巴细胞0.1~0.5109/L，3~5周急性髓细胞性白血病/全身照射相配的同胞异基因BMT系统性真菌感染的危险人群•高危:粒缺0.1109/L5周菌落为热带念珠菌无关或不相配的异基因BMTGVHD粒缺0.5109/L5周可的松1mg/kg及粒缺1109/L1周可的松2mg/kg2周大剂量阿糖胞苷氟达拉宾？三、长期使用广谱抗生素：•导致胃肠道菌群失调，念珠菌大量繁殖。•导致宿主粒细胞吞噬功能下降•已证实98-100%的真菌血症患者主要致病因素是大量使用广谱抗生素。HarveyRL,MyersJP,Nosocomialfungemiainalargecommunityteachinghospital.ArchMed.1987.147:2117-2120.KleinJJ.WatanakunakornC.Hospital-acquiredfungemia:itsnaturalcourseandclinicalsignificance.AmJMed.1979.67:51-58.•抗生素使用≥7天•联合使用三种或三种以上抗生素。•InroadstoUnderstandingtheMechanismofCandidalInvasioninHigh-RiskPatients.ACMEMonograph.Cincinnati,OH:UniversityofCincinnatiCollegeofMedicine;1997.•DeanD,BurchardKW.Fungalinfectioninsurgicalpatients.AmJSurg.1996;171:374-382住在ICU的病人,使用抗生素后平均13.5天—泌尿系统发生光滑念珠菌感染。T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)•四、体内留置导管：•中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管、机械通气，气管切开。•放置导管：•破坏皮肤屏障的保护作用；•损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会。•营养液输入会促进念珠菌生长。•几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌引起。MurrayHW,Choosingeffectivetherapyforseverefungalinfection.JournalofcriticalUlness.1990.5:695-707BodeyGP.Fungalinfectionandfeverofunknoworigininneuturopenicpatients.AmJMed.1986.80(suool5c):112-119.深部真菌感染的危险因素分类及评估•临床危险因素计分•使用广谱抗生素≥4天5•胃肠道手术5•中央导管5•入住ICU≥4天5•抗生素治疗4天后,体温仍＞38‘C5•血液系统恶性肿瘤5•高血压3•糖尿病3•留置导尿管3•应用人工呼吸机（＞2天）3•全胃肠外营养（TPN）3•粒细胞减少症（＜1000WBC／MM3）3•多次入住ICU3•实体肿瘤3•创伤3深部真菌感染的危险因素分类及评估•实验室危险因素计分•血培养阳性（＜48小时）5•血中发现病原菌5•血培养：2次以上阳性／4次培养5•血培养：1-2次阳性／4次培养3•WBC＞10，000/MM33•血培养多次阳性（≥2天）3•尿培养阳性1•被污染的血培养阳性1•痰中发现真菌寄植1宿主因素•中性粒细胞500/mm3超过10天•持续发热96小时，广谱抗菌素治疗无效•体温38℃或36℃以及：过去60天内存在粒缺的时间10天过去30天内使用过免疫抑制剂上次有过侵袭性真菌感染史合并AIDS•存在GVHD的症状和体征•皮质激素使用时间延长3周微生物学标准•霉菌培养阳性（包括曲菌属，梭菌属，接合菌属，足分枝菌属）或痰，BAL中新型隐球菌•窦道穿刺培养阳性或细胞学直接镜检阳性•痰，BAL霉菌或隐球菌细胞学/直接镜检阳性•BAL，脑脊液或≥2份血标本中曲菌抗原阳性•血中隐球菌抗原阳性微生物学标准•无菌体液中除隐球菌外真菌细胞学/直接镜检阳性•非导尿管中的尿培养酵母菌2次阳性•非导尿管中的尿液存在念珠菌集落•念珠菌属血培养阳性•下呼吸道感染的任何标本的任何细菌学检查均阴性，包括血液，痰，BAL等临床标准•下呼吸道感染主要：CT扫描中任何一项病损：晕轮征，新月征或实质中的空洞次要：下呼吸道感染症状（咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困难）胸膜摩擦音除主要标准外的病损临床标准•副鼻窦感染主要：侵袭性鼻窦感染的放射学依据（如窦壁的侵蚀或波及邻近结构，颅底破坏）次要：上呼吸道症状（鼻涕，鼻塞等）鼻溃疡或鼻黏膜焦痂或鼻衄眶周肿胀上颌骨触痛硬腭坏死或穿孔临床标准•中枢神经系统感染主要:CNS感染的放射学依据（如从副鼻窦，耳或脊椎蔓延来；颅内脓肿或梗塞）次要:CNS其它病原体的培养，镜检或找肿瘤细胞阴性局灶神经症状和体征（包括局灶性癫痫，偏瘫和颅神经瘫痪）神志改变脑膜刺激征CNS生化和细胞数异常播散性真菌感染•无法解释的丘疹或结节样皮肤损害•血源性真菌感染引起脉络膜视网膜病或内眼炎•慢性播散性念珠菌病•CT或MRI扫描示肝和/或脾内小的边缘的靶样脓肿•可疑的念珠菌血症•念珠菌血培养阳性不伴有明显感染症状和体征系统性真菌感染的诊断标准•食道炎内窥镜显示食道上的斑块提示真菌感染阳性的真菌培养Gram或其它相关染色显示假菌丝，或活检显示侵袭性真菌感染系统性真菌感染的诊断标准•肺炎•念珠菌肺炎的证据要求：胸片中急性侵润性病变与真菌性肺炎临床表现相符下呼吸道培养显示真菌生长阳性下呼吸道培养包括：经胸细针穿刺，经支气管活检，开胸活检或胸腔镜活检相关活检组织染色显示假菌丝系统性真菌感染的诊断标准•曲菌性假霉样真菌和镰刀菌素肺炎的证据要求：对抗生素治疗耐药的持续或进展的肺部侵润吸痰或BAL灌洗液中发现上述某一种微生物临床肺炎的证据（咳嗽，呼吸困难，胸痛，皮疹和支气管或胸膜摩擦音）胸部X片的典型表现如：胸膜下阴影，结节和挈形或空洞病变CT扫描上“晕轮征”病变进展至空洞或新月形能导致肺部病变的其它病原菌在BAL中阴性血中持续的曲菌抗原血症系统性真菌感染的诊断标准•鼻窦炎症状和影像学提示急性鼻窦炎鼻窦穿刺或活检培养真菌阳性•尿路感染清洁或导尿管尿液沉淀≥1×103cfu/ml的真菌系统性真菌感染的诊断标准•真菌血症发热期间至少1次真菌培养阳性持续念珠菌抗原血症或高滴度的抗念珠菌抗体•急性播散性念珠菌病真菌血症加上深部组织感染的培养或组织学证据（包括皮下结节）持续念珠菌抗原血症或高滴度的抗念珠菌抗体系统性真菌感染的诊断标准•眼内炎眼底镜检提示眼内炎眼、血或其它播散病灶中真菌培养阳性•脓肿或骨髓炎影像学、核素扫描或核磁共振感染病灶活检或穿刺真菌培养阳性系统性真菌感染的诊断标准•脑膜炎CSF检查提示感染、真菌直接镜检（如：印度墨水染色或隐球菌抗体试验阳性）CSF中隐球菌，念珠菌或曲菌培养或抗原阳性系统性真菌感染的诊断标准•慢性播散性念珠菌病（肝脾型念珠菌病）确诊：粒缺恢复后持续的发热伴有肝，脾或肾脏损伤的影像学表现。诊断要求血培养发现念珠菌属或受累器官活检的培养或组织学证据可疑：粒缺恢复后持续或间歇的发热伴有肝，脾或肾脏损伤的典型表现曲菌病的治疗•过敏性：强的松1.0mg/kg/天直到胸片正常，然后0.5mg/kg/天共2周，后隔天1次共3-6月•曲菌球手术切除手术前后用二性霉素B腔内注射二性霉素B10-20mg（用10-20ml蒸馏水稀释）曲菌病的治疗•慢性坏死性：手术切除、伊曲康唑200-400mg/天•急性侵袭性：二性霉素B1.0~1.5mg/kg/天、AmBisome3~5mg/kg/天或更大剂量Amphocil（Amphotec）3~4mg/kg/天，直到6mg/kg/天Abelcet5mg/kg/天或伊曲康唑口服400-600mg/天共4天，然后200mgbid曲菌病的治疗•中枢神经系统：预后差、AmBisome3~5mg/kg/天或更大剂量伊曲康唑600mg/天或更大剂量•骨髓感染：外科手术、伊曲康唑•预防：伊曲康唑400mg/天或二性霉素B0.5mg/kg/天•经验治疗：