遗传药理学与临床合理用药

遗遗传传药药理理学学与与临临床床合合理理用用药药（（PPhhaarrmmaaccooggeenneettiiccss））IInnssttiittuutteeooffCClliinniiccaallPPhhaarrmmaaccoollooggyy,,MMeeddiiccaallCCoolllleeggeeooffNNaannggcchhaannggUUnniivveerrssiittyy引言据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生理、病理、环境），其中前者起决定性作用。有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。一、遗传药理学(Pharmacogenetics)又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学与药效学现象。发展很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血之类的特殊反应。1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典研究。1962年，Kalow发表了《药物遗传学》专著。1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者发现并作了深入研究。单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。随着20世纪90年代人类基因组计划（HumanGenomeProject，HGP）的实施。HGP目前可以预见的应用领域有三个部分：一是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是遗传药理学。研究内容遗传变异对药物反应的影响；基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响；对药物有无遗传性异常反应的预测；药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础；遗传病的药物和基因治疗。基本概念遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体(sexchromosome)。储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因(allele)。基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。遗传因素对药物反应的影响,可通过单基因遗传或多基因遗传实现。单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。单基因遗传变异多基因遗传变异一个等位基因发生变异多个非等位基因发生变异遵循分离律和自由组合律不遵循有显、隐性之分无显、隐性之分家族性强,同胞发生率高25~50%有家族性,同胞发生率1~10%不易受环境因素影响易受环境因素影响不连续多峰曲线正态分布关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。细胞色素P450(CYP450)酶是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约50种。其中有三种酶系作用最强：P4501，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。细胞色素P4501A2(CYP1A2）CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。CYPlA2基因具有遗传多态性。现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导性增强，其发生率在中国人群中约为0.67。其他均导致CYPlA2活性降低。CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。细胞色素P4502C9(CYP2C9）经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1％~4.5％。细胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多态性表达的P450酶。为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4’-羟化酶。CYP2C19基因定位在10号染色体(10q24．1-10q24.3)，至少存在14种突变基因。人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2与CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%白种人小于1%。细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%~2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80余种。包括β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异。例如白种人PM发生率为5%~10%而中国人仅为1%左右；相反中国人却存在着约36%酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10等位基因频率在中国人中间高达58%.编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系:PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征,EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶CYP3A4是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率。认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。药物代谢转移酶NAT2基因多态性药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。N-乙酰化是大多数肼和芳香胺类药物清除的主要代谢途径。经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等。药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线,可分为快乙酰化代谢者和慢乙酰化代谢者。二者的发生率有明显的种族差异。慢乙酰化代谢者：东方人群10~30%，西方人群40~70%，爱斯基摩人无。三、遗传因素对药物效应的影响1.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症四、临床用药需慎待遗传变异问题要充分认识到遗传因素对药物效应及代谢均较大影响，临床用药时要考虑到遗传变异问题，及早发现遗传缺陷，随时做好处理特殊反应的准备。对可疑对象，临床用药前可考虑做一些有关检查（如羟化功能测定、乙酰化代谢分型、G-6-PD酶活性等）。