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1中枢神经系统药物作用于中枢神经系统,对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用,用于治疗中枢神经系统疾病。CentralNervousSystemDrugs第五章镇静催眠药和抗癫痫药第六章精神神经疾病治疗药第七章镇痛药内容包括:2第五章镇静催眠药和抗癫痫药Sedative-Hypnotics&Antiepileptics3第一节镇静催眠药sedative-hypnotics3睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办?4作用:镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点:不同剂量产生不同作用镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限,而只有量的差别。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。一.简介小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡5巴比妥类(20世纪初)苯并二氮杂卓类(20世纪60年代)新型镇静催眠药(20世纪90年代)按化学结构分为三类分类:镇静催眠药的分类6二、苯并二氮杂卓类药物发展:20世纪60年代发展的一类药物,疗效好、安全作用:作用靶点为中枢的苯二氮卓受体目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物主要内容:基本结构发展及常用药物构效关系代表药物:地西泮7(一)基本结构1,4-苯并二氮杂卓54321NNNN123453H-or1H-1,4-Benzodiazepine卓8苯并二氮卓类药物结构特征苯二氮卓母核:苯环与七元亚胺内酰胺环拼合而成NNO123456789R1R2R3R4ABC9(二)结构分类1.安定类:地西泮2.唑仑类:三唑仑3.噁唑仑类:美沙唑仑4.替唑仑类:依替唑仑101.安定类氯氮卓(利眠宁)1960年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮(Diazepam,安定),为目前临床上常用药物(二)结构分类NNClOCH3NNClNHCH3O地西泮氯氮卓11地西泮在体内代谢后生成羟基安定即替马西泮(Temazepam)。进一步代谢成去甲羟基安定即奥沙西泮(Oxazepam)。他们与地西泮相似的疗效,但副作用低于地西泮NNClOOHCH3替马西泮NHNClOOH奥沙西泮NNClOCH3地西泮1.安定类12随后研究的劳拉西泮(Lorazepam,去甲氯羟安定)也是一个体内有较长半衰期,而且安眠作用较强,均无明显的副作用的药物。NHNClOOHCl劳拉西泮NHNClOOH奥沙西泮NNClOCH3地西泮1.安定类13将7位氯代以强吸电子的硝基制得的硝西泮(硝基安定Nitrazepam),其催眠作用较好,用量小,无成瘾性,且还具有较好的抗癫痫作用。另外,还有氟西泮(flurazepam)NHNOClO2N硝西泮NNOClFNEt2氟西泮NNClOCH3地西泮1.安定类14研究发现在苯并二氮卓环的1,2位上再并合另一个杂环,它们的镇静、催眠和抗焦虑作用明显增加,对代谢稳定,也提高了药物与受体的亲和力。2.唑仑类艾司唑仑(Estazolam)三唑仑(Triazolam)阿普唑仑(Alprazolam)R1=H,R2=H,R1=CH3,R2=Cl,R1=CH3,R2=H,NNNNClR1R2153.噁唑仑类OR1NONR4R3R2在4,5位并入四氢噁唑环获得卤噁唑仑(Haloxazolam)及美沙唑仑(Mexazolam)等。在代谢过程中,四氢噁唑环会代谢除去R1R2R3R4NamesHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamCH3ClClH美沙唑仑Mexazolam16将苯二氮卓的苯环换成噻吩环,仍保留苯二氮卓类的安定作用,如依替唑仑(Etizolam)和溴替唑仑(Brotizolam)4.替唑仑类溴替唑仑依替唑仑SNNNNCH3ClRR=C2H5R=Br17小结:苯二氮卓类药物的结构类型母环:1,4苯并二氮杂卓安定类唑仑类噁唑仑类CBANCH3NNClFNNNClR2R1N987654321NN1'2'3'4'5'6'R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN替唑仑类18(三)苯并二氮卓类药物的构效关系NNOR1R2R3R4ABC1234567891.A环7位引入吸电子基团能增强生理活性——硝西泮当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代,仍有较好的生理活性替唑仑类19NNOR1R2R3R4ABC123456789(三)苯并二氮卓类药物的构效关系2.B环1位N上引入长链烃基可延长作用1,2位上并合三氮唑可提高稳定性3位的—个氢原子可被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性很低,且光学异构体活性有差别——奥沙西泮4,5位双键饱和可导致活性降低,拼入含氧的噁唑环稳定性增加——噁唑仑类20(三)苯并二氮卓类药物的构效关系2.B环七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构21NNOR1R2R3R4ABC123456789(三)苯并二氮卓类药物的构效关系3.C环5位为苯基取代,专属性很强,若以其它基团替代,活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性氟西泮22NNOCl12457地西泮,安定1、结构命名代表药物——地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢外加氢23杂环母核含有最大数目的非累积双键后,还有饱和的原子存在,并且可能出现的位置不止一处,那么就要用标氢的方式加以命名,用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”?标氢的命名,1)用来区别不同的异构体;2)给出主要功能基的位置。5N12N34NHNNN1H-咪唑2H-咪唑4H-咪唑24若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键,则多出的氢原子称为外加氢。即经过加氢使环双键饱和了的氢。命名时要指出氢的位置及数目,全饱和时可不标明位置。例如:什么是“外加氢”?NNOHH1,2,3,4-四氢喹啉2,5-二氢吡咯四氢呋喃2554321NNNNOCH3Cl12345678954321NNNN12345代表药物——地西泮2,3-二氢-1H-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓1,2-二氢-3H-标氢原则为有功能基的优先,故以2H表示,1,3位按加氢处理26NNOCl12457地西泮,安定遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性2、化学性质代表药物——地西泮酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----4,5开环27在胃酸作用下,4,5-开环进入碱性肠道,又闭环4,5-开环,不影响生物利用度可逆性水解代表药物——地西泮如何通过结构修饰避免1,2位的水解?28代表药物——地西泮在肝脏进行去甲基(NHCH3)C-3的羟基化苯环酚羟基化1,2位开环等1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性:奥沙西泮3、药物代谢HNNOClOH奥沙西泮NNOCH3Cl地西泮如何用化学方法区别地西泮与奥沙西泮?29代表药物——地西泮4、化学合成+NNCH3OClCH3OH(CH2)6N4HClClNCOCH3COCH2ClC6H12ClCH2COClClNHCH3COC2H5OHFe,HClCH3SO4-ONClCH3CH3C6H5(CH3)2SO4ONCl甲基化还原酰化环合NNNN乌洛托品3-苯-5-氯嗯呢30中枢神经抑制性递质-氨基丁酸(GABA)作用于GABA受体,导致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABA受体复合5、作用机理代表药物——地西泮31三、新型镇静催眠药NonbenzodiazepineGABAAAgonists1、唑吡坦2、扎来普隆3、佐匹克隆32第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性与苯二氮卓ω1受体亚型结合唑吡坦唑吡坦酒石酸唑吡坦33AnothernewkindofsedativehypnoticsisZaleplon(Sonata).Itbelongstopyrazo-pyrimidines(吡唑并嘧啶类).扎来普隆34Zopiclonebelongedtothepyrrolidones(吡咯酮类)whichareusedinclinic.Itreactsrapidlyanditcanimprovethequalityofsleep.Butitwillcauseabstinentsymptom(戒断症状)afterdrugwithdrawalsuddenly.佐匹克隆35小结1.熟悉镇静催眠药的分类及结构类型;熟悉苯二氮卓类镇静催眠药构效关系2.掌握地西泮(安定)的结构、性质、代谢、临床应用及合成路线3.了解镇静催眠药的发展现状、作用机制及新型镇静催眠药36第二节抗癫痫药Antiepileptics37抗癫痫药物分类(化学结构)中枢抑制作用环内酰脲类巴比妥类及其同型物苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物苯妥英钠苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类GABA类似物卤加比脂肪羧酸类丙戊酸钠38(一)基本结构通式:巴比妥酸的5,5-双取代衍生物环状丙二酰脲本身并无治疗作用,只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。一、巴比妥类巴比妥酸(丙二酰脲)巴比妥类药物5,5-双取代1903年1912年39环丙二酰脲衍生物5位双取代NHOOOR1R2HN135(一)基本结构通式:结构特征:具有5,5-二取代基的环丙二酰脲结构40(二)常见巴比妥类药物(分类)长时巴比妥苯巴比妥t1/2=6-8hr镇静、催眠、抗癫痫中时异戊巴比妥环己巴比妥t1/2=3-6hr镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr镇静、催眠、麻醉前给药超短时海索巴比妥硫喷妥钠t1/2数分钟催眠、静脉麻醉411.长时6~12h镇静催眠抗癫痫(二)常见巴比妥类药物(分类)NHNHOC2H5C2H5OO巴比妥BarbitalNHNHOC6H5C2H5OO苯巴比妥Phenobarbital42镇静催眠麻醉前给药2.中时4~6h(二)常见巴比妥类药物(分类)异戊巴比妥AmobarbitalNHNHOCH3CHCH2CH2C2H5OOCH3环己烯巴比妥CyclobarbitalNHNHOC2H5OO43催眠静脉麻醉药3.短时2~3h(二)常见巴比妥类药物(分类)司可巴比妥SecobarbitalNHNHOCH3CH2CH2CHCHCH2OOCH2CH3戊巴比妥PentobarbitalNHNHOCH3CH2CH2CHC2H5OOCH344催眠静脉麻醉药4.超短时1h左右(二)常见巴比妥类药物(分类)NHNOCH3OOCH3海索比妥HexobarbitalNNHOCH3CH2CH2CHC2H5OSNaCH3硫喷妥钠TriopentalSodium45(三)构效关系巴比妥类药物属于结构非特异性药物作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数(pKa)脂水分配系数(lgP)作用时间的长短——体内的代谢过程461)解离度与药效的关系:•在生理pH下,pKa越大,分子离子比越大,药物越易吸收;药物发挥作用应有适当的解离度[RCOOH]lgpKapH[RCOO]471)解离度与药效的关系:为什么巴比妥酸无活性?巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障。进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用NHOOOR1HHN135pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.055-苯巴比妥酸3.750.02481)解离度与药效的关系:为什么5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性?分子态易于吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥、海索比妥未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快NNHOOONHOOOHN苯巴比妥海索比妥49什么是脂水分配系数?脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相(常用正辛醇)和水相中分配平衡后P=C0/Cw2)脂水分配系数与药效的关系:502)脂水分配系数与药效的关系:应有合适的的脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运,又能透过血脑屏障到达作用部位药物固体制剂药物溶液(水液)药物溶液(血浆)崩解、溶解脂质膜515位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持
本文标题:药物化学-镇静催眠抗癫痫.
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