药物合成反应-酰化反应all

授课人：孙斌[e-mail]第三章酰化反应AcylationReaction●定义：有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基取代的反应叫做酰化反应●酰化剂：羧酸、酰氯、酯、酸酐、酰胺、烯酮等HO-S-OHHO-S--S-HO-C-OHHO-C--C-OOOOOOOOOH-C-OHH-C-CH3-C-OHCH3-C-COSOOOOO硫酸硫酰基砜基羰基碳酰基（羧基）碳酸甲酰基（醛基）甲酸乙酰基乙酸苯磺酰基苯甲酰基酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后剩余的基团。酰化反应类型亲电酰化（引入酰基等价体）亲核酰化亲电酰化亲核酰化自由基酰化直接酰化间接酰化O-酰化C-酰化N-酰化酰化反应在药物合成中的意义●对有机化合物的结构修饰和前体药物●活性化合物的必要官能团●羟基、胺基等基团的保护●制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物●在药物合成中，酰基是常用的保护基NH2(CH3CO)2ONHCOCH3HSO3ClNHCOCH3SO2ClNHCOCH3SO2NH2NH3H2ONH2SO2NH2酰化试剂及其活泼性●羧酸RCOOH,HCOOH,CH3COOH,HOOCCOOH·2H2O便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰化OCH3CCH3COOCCOOO活性较羧酸高，价格也较高，多用于活性较低的氨基或-OH。CO2(碳酸酐)CO(甲酸酐)(CH3CO)2O(乙酐)●酰氯CH3-C-ClC-ClH3CSO2ClCl-C-ClNNNClClClOOO,,,,,●羧酸酯ClCH2COOC2H5,CH3COCH2COOC2H5●酰胺CNH2H2NOCNHOCH3CH3，CH2=CH-CH2OC=O，CS2碳酸二酰氯（光气）三聚氯氰DMF●其他双乙烯酮乙酰乙酸乙酯R-COHR-CO-C-RR-CClOOOOδ1+δ2+δ3+δ1+δ2+δ3+亲电取代反应酰化酰氯酸酐羧酸酯酰胺●因为酰氯酰基碳原子与电负性相当高的氯原子相连，所以1+最大。●酸酐与酸相比，前者的酰基碳原子所连接的氧原子上又连接了一个吸电子的碳酰基，因此，2+3+,酸酐比羧酸活泼。学习目的●通过学习酰化反应的基本原理、反应类型及酰化试剂、反应条件及影响因素等知识，酰化反应在药物合成中的应用实例学习，初步达到综合运用所学理论知识选择优化的药物合成路线的能力，并能根据药物酰化反应的机制选择适当的酰化试剂及反应控制条件Contents碳原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应一、醇的O-酰化3.酸酐为酰化剂二、酚的O-酰化第一节氧原子上的酰化反应p891.羧酸为酰化剂2.羧酸酯为酰化剂4.酰氯为酰化剂5.酰胺为酰化剂一、醇的O-酰化氧原子上的酰化反应（酯化反应）●醇羟基氧原子具有亲核性，醇的O-酰化一般均为直接亲电酰化，酰化产物为羧酸酯●O-酰化反应就是常说的酯化反应，是指醇或酚和含氧的酸类作用生成酯和水的过程。●广义的酯化反应还包括醇交换等其它O-酰化反应。一、羧酸为酰化剂醇的O-酰化658OHOCRRCOHHOHROHRCOHOHHOR、、OHCRORRCOROH、、ORCRO、OH2..HH2O◆催化剂的质子先与羧酸羰基的氧原子结合形成盐（5），从而使羰基碳原子的正电性增强；◆醇的羟基氧原子对羰基碳原子进行亲核进攻，生成四面体过渡态（6）◆（6）经质子作用脱水得盐中间体（8），再脱质子得酰化产物●反应机理：●反应特点：◆共沸脱水法:如苯、甲苯、二甲苯等与水形成具有较低共沸点的二元或三元共沸混合物p90●影响因素：●醇的结构醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强，酰化反应越容易进行◆立体结构：甲醇伯醇仲醇叔醇，烯丙醇，苄醇叔醇在酸催化下与羧酸直接酯化产率低，原因如下：▲空间位阻大且在酸性介质中医形成稳定叔碳正离子▲叔碳正离子与水反应能力强于羧酸，所以回复为醇的倾向大于形成酯◆电子效应▲烯丙醇与相同碳链的饱和醇相比活性低，因为氧原子与烯键共轭，使其亲核性降低；▲羟基的α位的吸电子基团可以通过诱导效应降低羟基O原子上的电子云密度；从而降低其亲核能力，使其活性降低◆电子效应诱导效应&共轭效应：▲α位有吸电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度降低，O-H键的极性增强，酸性也增强；▲吸电子使羧酸负离子电荷更加分散，稳定性增强，酸性增强▲给电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度升高，酸性减弱▲不饱和脂肪羧酸，芳酸的酸性略强于相应的饱和脂肪羧酸●羧酸的结构羧酸的酸性越强，酰化能力越强◆空间效应空间效应影响大于电子效应p90有立体位阻的芳酸很难进行酰化反应；一般多采用其盐类（碱金属盐，银盐，汞盐等）在无水条件下与卤代烃作用；●催化剂的影响p91催化剂可以通过提高酰化剂（羧酸）或被酰化物（醇）的反应活性来加速酰化反应的进行■◆该类催化剂通过和羧基形成络合物，使羰基碳原子的正电性增强，从而提高反应的活性；◆适合于高级不饱和脂肪酸（醇），杂环酸（醇）的酰化；■◆对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排■酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提高收率；而且此法后处理简单。■◆二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂，常用于不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化反应，也非常适用于大环内酯的分子内酯化反应；◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点◆先与羧酸形成活性酯，增强羧酸的反应活性；◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点◆通常在反应体系中还可以加入p-二甲氨基吡啶（DMAP),4-吡咯烷基吡啶（PPY）来帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，提高收率。■◆DEAD与三苯基膦反应生成的过渡中间体在与羧酸的作用中，由于三苯基膦的屏蔽作用，使羧酸根离子只能从背面进攻，导致原来的醇的构型发生反转；◆立体选择性的酯化反应仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！●应用特点◆伯醇酯的制备p92◆伯醇羟基的活性最大◆胸腺嘧啶核苷的选择性酰化中，利用羟基的位阻差别以及DEAD/三苯基膦的反应特点，选择性地酰化5`位羟基●应用特点◆仲醇酯的制备◆仲醇羟基的活性中等，一般需加入质子酸，DCC，DMAP等催化剂；◆在薄荷醇对硝基苯甲酸酯的合成中，采用DEAD/三苯基膦为催化剂来活化醇羟基，产物酯的构型发生了反转；●应用特点◆叔醇酯的制备◆叔醇羟基的活性较差，一般需加入DCC类催化剂；◆内酯的制备（自学）二、羧酸酯为酰化剂醇的O-酰化酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯变为另一种酯。反应类型有三类：RCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OHRCOOR'+R''COOHR'COOR''+RCOOHRCOOR'+R''COOR'''RCOOR'''+R''COOR'上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第一种酯交换方式应用最广；羧酸酯为酰化剂◆反应中酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的羧酸酯；被酰化物包括各种伯，仲，叔醇；催化剂包括质子酸、醇钠，溶剂包括醇类，醚类，卤代烃类等；●反应机理：酸催化：增强羧酸酯活性◆质子与羰基氧原子结合成盐，增强了羰基碳原子的亲电性；◆第二步与被酰化的醇进行双分子亲电反应生成中间体；◆最后脱去一分子ROH和质子得产物●反应机理：碱催化：增强醇活性◆醇钠等强碱性的催化剂先与醇进行质子交换后，增强了其对羰基碳原子的亲核能力；◆第二步与酰化剂的酯羰基加成得到四面体过渡态；◆最后脱去R``O得到产物◆无论是酸催化还是碱催化，反应都是可逆的；●影响因素◆羧酸酯结构的影响■R`的影响：吸电子基团使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低亲电性增强；不饱和脂肪羧酸酯，芳酸酯的活性略强于相应的饱和脂肪羧酸酯；■R``的影响：和R``O-的共轭酸R``OH的酸性大小有关系；R``OH的酸性越强，酯的酰化能力就越强；羧酸苯酚酯羧酸甲酯羧酸乙酯■常规的以羧酸甲酯或乙酯为酰化剂的酰化反应中，可生成沸点较低的甲醇/乙醇，使其容易从反应体系中除去；■使反应平衡向产物方向移动；■有利于产物的分离，纯化；抗胆碱药溴美喷酯(宁胃适）的中间体合成■含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂■以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子型交换树脂Vesley为催化剂，可以对多羟基化合物进行选择性酰化●活性酯的应用-羧酸硫醇酯p95◆羧酸和2,2-二吡啶二硫化物在三苯基磷存在下制得羧酸2-吡啶硫醇酯；◆也可以通过酰氯与吡啶硫酚制得◆活性很强的酰化剂，可用于大环内酯类，内酰胺类化合物合成，◆反应温和，产率较高；用2,2-二吡啶二硫醚，其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果●活性酯的应用-羧酸吡啶酯p95◆羧酸与2-卤代吡啶季胺盐反应生成相应的羧酸-2-吡啶酯；◆正电荷的存在使羧羰基的活性增强●活性酯的应用-羧酸三硝基苯酯◆结构中三个强吸电子基硝基的作用，使之活性较强；羧酸异丙烯酯◆异丙烯酯可以由羧酸和丙炔通过加成反应获得◆可以和醇进行酯交换反应；◆适用于空间障碍大的羧酸羧酸-1-苯并三唑酯◆三唑酯酰化条件温和，选择性好；◆和伯醇与仲醇并存时可选择性地酰化伯醇；◆在羟基和氨基并存时可选择性地酰化氨基（低温条件下）三、酸酐为酰化剂醇的O-酰化◆酸酐比羧酸的酰化活性大◆反应不可逆◆无水生成，一般不需要脱水剂；◆需加入质子酸，Lewis酸，有机碱做催化剂◆适用于较难反应的酚类化合物及空间位阻较大的叔羟基衍生物的直接酯化.◆酸催化历程：质子与酸酐中的氧原子结合成盐，进一步解离出酰基正离子和一分子羧酸；◆酰基正离子与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物；◆Lewis酸先与酸酐生成羰基复合物，然后解离出酰基正离子；◆再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物◆吡啶类碱性催化剂可以促进酸酐解离，生成活性中间体1；◆再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物1●影响因素-结构因素◆醇和酸酐反应难易程度与醇的结构关系较大，一般来说：伯醇仲醇叔醇◆酸酐的羰基α位上有吸电子基团，由于吸电子使羰基碳的电子云密度降低，亲电性增强●影响因素-催化剂因素◆酸催化：硫酸，对甲苯磺酸，高氯酸等质子酸；三氟化硼，氯化锌，氯化铝等Lewis酸◆碱催化：常用吡啶，DMAP(对二甲氨基吡啶），PPY（4-吡咯烷基吡啶），三乙胺（TEA)及醋酸钠等；◆三氟甲基磺酸盐催化剂：新型催化剂，比吡啶类更加有效，反应条件温和，以高收率得到羧酸酯●应用特点-单酸酐酰化剂◆常用的酸酐试剂：乙酸酐，丙酸酐，苯甲酸酐，丁二酸酐，邻苯二甲酸酐◆丙酸酐为酰化剂，吡啶催化下制得的镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成后来又发展了与羧酸形成反应活性更强的混合酸酐来进行酰化的方法，这种方法更有实用价值●羧酸－三氟乙酸混合酸酐法◆利于羧酸与三氟乙酸酐反应可以得到羧酸-三氟乙酸混合酸酐◆三氟乙酸酐是强酰化剂，会产生部分三氟乙酰化产物；◆相对过量的醇；◆加料方式上，先制得混合酸酐后，再滴加被酰化的醇◆羧酸与磺酰氯在吡啶催化下得到羧酸-磺酸混合酸酐；◆强酰化剂，适合各种立体位阻较大的醇的酰化◆适合于对酸比较敏感的叔醇，烯丙醇，炔丙醇，苄醇的酰化◆其他的混合酸酐：自学p98-p99四、酰氯为酰化剂p99醇的O-酰化◆酰化剂：各种脂肪族和芳香族的酰氯◆各种的伯，仲，叔醇；◆催化剂包括：Lewis酸,有机碱；◆溶剂醚类，卤代烃◆酰氯反应活性比相应的酸酐强，适用于较难制备的酯类，如叔醇酯。◆反应中有HCl气体生成，因此对酸敏感的醇易发生氯代和消除因此需要加碱进行中和.●反应机理：◆Lewis酸先与酰氯生成羰基复合物，然后解离出酰基正离子；◆再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物●反应机理：吡啶类碱催化◆吡啶类碱与酰氯作用生成活性中间体，再和醇进行单分子亲和反应再脱去质子得酰化产物；◆吡啶不仅能与酰氯生成活性中间体，还能中和氯化氢●影响因素-结构因素◆脂肪族酰氯活性通常大于芳香族酰氯◆脂肪族酰氯-碳上的有吸电子基团时活性增强◆芳香族酰氯：间位或对位存在吸电子基团活性增强邻位有取代基的情况时，活性减小◆对较