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第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs作用于中枢神经系统,对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用,用于治疗中枢神经系统疾病。CentralNervousSystem(CNS)disordersAlzheimer’sDisease(阿尔茨海默氏症)Parkinson’sDisease(帕金森氏症)Attentiondeficit(抽动秽语综合征)HyperactivityDisorder(多动症)Depression(抑郁症)Epilepsy(癫痫)Schizophrenia(精神分裂症)SmokingCessation(戒烟)第一节镇静催眠药Sedative-hypnoticdrugs第二节抗精神失常药Antipsychoticdrugs第三节抗抑郁药Antidepressantdrugs第四节镇痛药Analgesicdrugs第五节中枢兴奋药Centralstimulants内容包括:第一节镇静催眠药睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办?作用:镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点:不同剂量产生不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡1、巴比妥类(20世纪初)2、苯并二氮杂卓类(20世纪60年代)3、新型镇静催眠药(20世纪90年代)•基本结构•理化性质•构效关系•分类•命名•合成通法•临床应用•基本结构•化学命名•发展及常用药物•构效关系•地西泮分类:(一)基本结构通式:巴比妥酸的5,5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸(丙二酰脲)巴比妥类药物5,5-双取代1903年1912年(二)理化性质:1、弱酸性:溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性,可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用2、水解性:酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关:•10%溶液于35℃贮存时,在一个月内分解达22%•如于1℃贮存,二个月基本无变化•pH↑,水解↑3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质(可用于鉴别):•a.吡啶硫酸铜反应:巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应,显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。H2O-PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O-+H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN•b.汞盐反应:遇硝酸汞试液,生成白色胶状沉淀,溶于过量的试剂和氨试液中Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH4•c.银盐反应:遇硝酸银试液,生成银盐沉淀HNNHOOORR'2AgNaHNNOORR'O-NNORR'OAgNaOHNNOORR'OAgHNNOORR'OAgNNORR'OAgAgOAgNO3HNNOORR'ONaAgNO3Na2CO3AgNO3(三)构效关系:①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关;②作用时间的长短与5,5-取代基的代谢难易有关。2、与脂水分配系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化,氧化的难易决定作用时间的长短。1、与解离常数pKa的关系解离度与药效的关系(3个要点):•体内解离度:在生理pH7.4的条件下,弱酸类[RCOOH]lgpKapH[RCOO]药物发挥作用应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用)pKapH(log1)pKapH(log]HB[]B[]B[11_解离率解离度和解离率为什么巴比妥酸无活性?巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障•进入脑内的药量极微•无镇静、催眠作用NHOOOR1HHN135pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02为什么5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性?分子态易于吸收及进入中枢发挥作用•Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性•Hexobarbital的作用比Phenobarbital快NNHOOONHOOOHN什么是脂水分配系数?脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相(常用正辛醇)和水相中分配平衡后P=C0/Cw脂水分配系数与药效的关系:应有合适的的脂水分配系数•脂溶性利于透过细胞膜•水溶性利于在体液中转运•保证药物既能在体液中转运,又能透过血脑屏障到达作用部位代谢难易与药物持续作用时间代谢部位:肝脏代谢途径:5位取代基的氧化易氧化药物作用时间短不易氧化药物作用时间长5位取代基对药效的影响(2个要点):饱和直链烷烃或芳烃时,作用时间长支链或不饱和时,作用时间短取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好,碳数超过8则产生惊厥作用2)在酰亚胺氮引入甲基,也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基,则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替,脂溶性增加,如硫喷妥钠,起效快根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。(四)分类:(五)命名:化学命名:以2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮为母体NN通用名:-barbital,-巴比妥、-比妥加氢(六)合成方法:以丙二酸二乙酯为原料NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br(七)临床应用:镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点:成瘾性、耐受性、安全范围窄使用受限内容小结1,结构与命名2,发现3,合成4,理化性质5,作用和代谢6,同类药物7,构效关系基本概念:根据药物化学结构对生物活性的影响程度,或根据作用方式,宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅,主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。二、苯二氮杂卓类发展:20世纪60年代发展的第二代镇静催眠药,疗效好,安全作用:镇静、催眠、抗焦虑的首选药物,有些也用作抗癫痫药(一)基本结构:卓氮杂卓苯并氮杂卓1,4-苯并二氮杂卓苯二氮卓类药物的通式氯氮卓(利眠宁)1960年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮(安定)。(二)发展及常用药物氯氮卓(利眠宁)地西泮(安定)地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物R1R2R3R4在4,5位并入四氢恶唑环,可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam在苯二氮卓环1,2位上并合三唑环,增加了对代谢的稳定性,并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam【三唑仑】(Triazolam)(别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药)强力的安眠镇定用药,致眠效果是安定的五十至一百倍,每次用药0.25mg~0.5mg,可以伴随酒精类共同服用,致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道,压碎后溶于水中,饮料里,或食品中,(咖啡除外)4片即可,十分钟起效.小结:苯二氮卓类药物的结构类型母环:1,4苯并二氮杂卓恶唑类(三)苯二氮卓类药物的构效关系1、结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。2、1位N上引入长链烃基可延长作用时间;3位的一个氢原子可被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性很低。7位引入吸电子基团(如-NO2)能增强生理活性;5位苯环的2′位引入吸电子基团(如-Cl)可使活性增强。3、在1,2位或4,5位并入杂环,例如:在1,2位并入三唑环或咪唑环,在4,5位并入四氢噁唑环,由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性,生物活性增强。(四)化学命名地西泮化学名:7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one(五)地西泮的性质:1、性质:遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性酰胺水解-----1,2开环亚胺水解-----4,5开环在胃酸作用下,4,5开环进入碱性肠道,又闭环4,5开环,不影响生物利用度可逆性水解如何通过结构修饰增加1,2位的水解稳定性?在7位和1,2位有强的吸电子基团存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行(如-NO2或三唑环等)。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强,可能与此有关。硝西泮三唑仑在肝脏进行去甲基(NHCH3)C-3的羟基化1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出药物代谢补充知识——葡萄糖醛酸的轭合葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应,生成的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个羟基,无生物活性,易溶于水和排除体外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)存在,在转移酶的催化下,使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。轭合反应是亲核性取代反应。对于新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全,代谢慢,导致药物在体内聚集产生毒性,如新生儿在使用氯霉素时,由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外,导致药物在体内聚集,引起“灰婴综合症”。---临床表现为腹胀,呕吐,呼吸抑制乃至皮肤灰白,紫绀,最后循环衰竭,休克.40%病人在症状出现后2-3天内可死亡.因此,早产儿和新生儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/kg,出现上述症状应立即停药.3、药物作用作用靶点:中枢的苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用优点:安全范围大(目前已完全取代了巴比妥类等传统药物)缺点:依赖性、较严重的停药反应、失眠反跳现象掌握三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用其酒石酸盐掌握唑吡坦的介绍选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合•与ω2、ω3受体亚型亲和力很差作用特点:具较强的镇静、催眠作用,剂量小,时间短对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性作用靶点:内容小结1,基本结构2,发展及常用药物3,化学命名4,构效关系5,典型药物:地西泮又称强安定药或神经阻滞药,抗精神分裂症药不影响意识-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状-激活精神,改善退缩、淡漠等症状第二节抗精神病药(了解部分)antipsychotics阳性症状指精神功能的异常亢进,包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失,包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。I型精神分裂症——阳性症状——生物学基础是多巴胺功能亢进;II型精神分裂症——阴性症状——脑细胞丧失退化(额叶萎缩),多巴胺功能没有特别变化脑内多巴胺的分布及主要功能:黑质-纹状体系统:该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上,是锥体外系运动功能的高级中枢,主要调控锥体外系运动功能。中脑-边缘系统:调控情绪和感情表达活动中脑-皮层系统:调节认知、思想、感觉、理解和推理能力结节-漏斗系统:调控垂体激素的分泌和体温调节延髄化学感受区:调控呕吐反应•具有不同程度的镇静作用不产生成瘾性药物作用特点作用机制I型精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关HOHONH2本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体,减低DA功能按化学结构分类:1,吩噻嗪类2,噻吨类(硫杂蒽类)3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类分类典型药物氯丙嗪、氯氮平抑郁症属精神失常的一种,发病率逐年增高临床表现:•情绪异常低落•常有强烈的自杀倾向第四节抗抑郁药Antidepressants抑郁症患者——像打碎自己脑壳的海明威和川端康成所谓外源性,通常是指由外部环
本文标题:药物化学第二章.
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