药理学-镇痛药.

镇痛药Analgesics药理学•疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。•既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。•剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。•控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。概述•躯体痛（Somaticpain)：快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。•内脏痛（Visceralpain)：对牵张、炎症刺激敏感。•神经痛(Neuropathicpain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。概述疼痛的感觉传入与疼痛传导有关的神经递质和调质神经肽类:P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽类（opioidpeptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。镇痛药（Analgesics)•在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。•按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。镇痛药（Analgesics)•主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，称麻醉性镇痛药,属本章叙述范围。•作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用——解热、镇痛、抗炎药，属第十九章内容。药物依赖性（Drugdependence)药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。身体依赖性（Physicaldependence)长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。成瘾性（Addiction)药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。阿片受体激动药药理作用1.CNS系统⑴镇痛镇静：•选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。•激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。•对多种疼痛有效（对钝痛的作用锐痛）。药理作用⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。⑶抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，是吗啡急性中毒致死的主要原因。药理作用⑷缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其他:兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子药理作用2.平滑肌⑴兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。⑵收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合用阿托品。(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留。(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。药理作用3.心血管系统⑴扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压高者禁用。4.其他抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。阿片受体①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高——与痛觉的感受和整合有关。②边缘系统及蓝斑核密度最高——与情绪、精神活动有关。③中脑盖前核与缩瞳有关。④延脑的孤束核与咳嗽反射有关。⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。孤儿阿片受体•孤儿阿片受体（N/OFQ受体，Nociceptin／OrphaninReceptor）•特异性配体为：孤啡肽（Orphanin，OFQ或FQ）•孤儿阿片受体－孤啡肽广泛分布于中枢和外周神经系统，与其他阿片受体的分布相似。•参与痛觉感受和调控：脑内孤儿阿片受体－孤啡肽具有明显的抗阿片作用；脊髓水平对吗啡镇痛没有影响。镇痛机制•痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。•脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G－蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。镇痛机制•吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。•作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。镇痛机制体内过程1.吸收：胃肠给药，首过消除大，生物利用度低。皮下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘，小量进入血脑屏障。3.代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。4.排泄：大部分肾排泄，少量乳汁和胆汁(孕妇、哺乳期妇女禁用）。临床应用1.镇痛：作用强、中枢性镇痛作用。•用于各种原因的疼痛。•因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效。•急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。•对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）有效。临床应用2.心源性哮喘辅助治疗:①吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。②镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。③抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。3.止泻阿片酊——单纯性腹泻不良反应1.治疗量：恶心、呕吐、便秘等。2.用量过大，急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、纳洛酮。3.耐受性及成瘾性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。耐受性和成瘾性机制可能与神经组织对吗啡产生的适应（adaptation）有关细胞水平的发生机制可能为：•阿片受体去敏感（desensitization）•受体内陷（internalization）•受体下调（downregulation）•腺苷酸环化酶激活可待因（Codeine)•作用与吗啡相似，但强度较弱。•镇痛作用为吗啡的1／10左右。•镇咳作用为吗啡的1／4左右。•用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。哌替啶（pethidine)度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)药理作用：1.镇痛镇静。（镇痛强度为吗啡的1／7－1／10）2.没有便秘，也无止泻作用。3.对妊娠末期子宫不对抗催产素作用。不延长产程4.可引起体位性低血压，颅内压升高。哌替啶（pethidine)临床应用：①镇痛。替代吗啡用于各种剧痛（创伤、术后、癌症）、绞痛（与解痉药合用）、分娩痛（产前２～４ｈ不用）②心源性哮喘和肺水肿③麻醉前给药：镇静、诱导麻醉④人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）美沙酮（methadone）•与吗啡比较，镇痛作用强度相当，持续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。•口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱，•适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。•芬太尼（fentanyl）：强效镇痛药（吗啡80－100倍），用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。•阿法罗定（安那度）：短效镇痛药，用于小手术。•二氢埃托啡（dihydroetorphine）：强效镇痛药，是吗啡的500～1000倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。共同特点：•大多数具有部分激动药特点•有些药物对某些受体亚型是激动药，而对另外一些亚型是拮抗药。•以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神病副作用。阿片受体部分激动药①镇痛作用：激动κ受体和阻断μ受体。强度为吗啡的1／3。用于各种慢性疼痛。②没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。③大剂量心率加快，血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关)④剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等。喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)•κ：激动；μ：弱阻断•镇痛效力、呼吸抑制：吗啡的3.5-7倍•增加血管阻力，增加心脏作功•对急性疼痛效果比慢性疼痛好•用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛布托啡诺：（Butorphanol）•μ受体弱激动药，NA、5-HT再摄取抑制药•镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因的一半，呼吸抑制较弱，无明显心血管、胃肠道作用•适用于中、重度疼痛其他镇痛药——曲马朵（Tramadol)•为延胡索乙素的左旋体。•有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。•对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤性和癌性疼痛效果较差。•用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。罗通定（Rotundine)•对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：μκδ临床应用：•治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制•诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状•试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等•实验研究工具药同类药：纳曲酮阿片受体阻断药—纳洛酮（Naloxone）