影响药物吸收的因素-制剂篇

影响药物吸收的因素-药剂篇药物的整个吸收由一系列不同的速度过程组成。对于柜体口服速释剂型，速度过程包括：1、药物崩解和溶出，2、药物在生理环境下的溶剂，3、跨膜吸收进入人体循环。在药物的崩解、溶解和吸收过程中，药物到达循环系统的额速度是由该系列中最慢的一步决定的，最慢的一步被称为限速步骤。为输送具有期望的生物利用度的活性药物，在药品设计中应考虑的因素包括：1、药物的剂型；2、药品中辅料的特性；3、药物分子的理化性质；4、药物的给药途径。本文重点介绍药物分子的理化性质和辅料的特性。一、药物分子的理化性质理化性质见下表PKa与pH药品的稳定性和溶解性粒径大小影响药物的溶解性和溶解速率晶型不同晶型能改变药物的溶解性，各个形态的稳定性吸湿性影响药物的物理结构和稳定性分配系数（亲脂性）影响药物的吸收与辅料间的相互左右与辅料或者辅料中的微量元素左右，影响稳定性PH稳定性关系由于胃肠道pH变化较大，药物可能存在降解等分子大小影响药物的被动扩散电荷影响药物的被动扩散上表总结了药物分子的理化性质对药物吸收的影响，下文重点阐述几个理化性质1、PKa与pH药物分子进入人体后，在不同的pH下溶解度不同。不同程度的离子化的程度会影响药物的吸收速度。离子化程度取决于药物本身的pKa和溶液的pH。碱性药物更容易在酸性条件中溶解，形成可溶性盐，进入小肠中由于pH的升高，有可能溶解性降低或析出。相反酸吸性药物在小肠pH较高的情况下易溶解。溶解度-pH关系可以粗略的估计药物在胃肠道溶解的完全程度。加入酸性或者碱性辅料有助于增加药物的溶解度。PH还与药物的稳定性有关。PH-稳定性关系是药物降解反应速度常数对pH值作图。如果药物在酸碱作用下发生分解，那么药物在胃肠道中可能也会发生分解，影响药物的吸收。2、粒径粒径的减小可显著增加药物分子的有效表面积。因为溶解发生在药物的表面，表面积越大，溶解速率越快。粒子的几何形状同样影响表面积。对于水溶性低的药物，粒径的大小和分布及其重要，影响药物的吸收利用度。3、晶型不同的晶型溶解度、密度、硬度和可压缩性可能不同，因此会影响生物利用度等。一般情况下，具有最低自由能的晶型是最稳定的形态。但药物以不定形体存在时，一般会比刚性结构存在的晶型溶解快。一些多形体是亚稳定，一定时间后可转变成稳态。晶型的改变会在药品的生产中引起问题如裂片或妨碍压片。4、亲酯性药物分子必须具有合适的亲酯性才能穿过肠上皮细胞在内的大多数细胞膜的酯质分子层，因此亲酯性药物分子具有良好的吸收。对于弱酸或者弱碱性药物，还碧玺考虑药物主要呈非解离型和解离性的pH范围。基于pH-非配理论，中性分子可以通过被动扩散痛经跨过细胞膜，更易扩散，因此更易被吸收。虽然亲酯性分子更易于吸收，不不意味着亲酯性越强，吸收越好，药物分子在跨肠上皮细胞膜吸收时，首先要进入顶端细胞膜，然后穿过细胞质再从基地外侧膜出来。如果一个化合物亲酯性很强，可能与顶端膜的结合力太高无法进入水溶性细胞区域，也就无法从基地外侧膜释放出来，在进入水溶性黏膜固有层。根据利宾斯基五规则，药物油水分配系数应为正数lgPC=5，有研究表明，lgpc=3时最佳。6、分子大小分子大小对药物在胃肠道的被动扩散有显著影响。对于大份子来说，浓度差产生的势能不足以破坏双分子层结构，导致大分子不能插到细胞膜中，然后穿过细胞被吸收。根据利宾斯基五规则，相对分子量应小于500.研究表明，只有极少数的大分子药物的吸收恩能够大于20%。7、电荷电荷对被动扩散有影响。如果是通过被动扩散吸收，药物不带电荷比点电荷的渗透性更高。但是对于通过载体介质转运吸收的药物来说，电荷的影响更为复杂。二：药物中辅料的性质某些辅料可提高药物的可压性、稳定性，减少药物对胃的刺激，控制吸收部位的药物吸收，提高生物利用度。辅料可通过改变药物的溶解介质或与药物相互作用，影响药物的溶解动力学。有些辅料如助溶剂，可增加药物介质的黏度，减少药物从混悬剂中溶解的速率。片剂中的润滑剂如硬脂酸镁，大量使用能有疏水并减少药片溶解的左右。有些包衣材料如虫胶在老化过程中交联，降低溶解速率。而表面活性剂的加入不同会对溶出有不同的影响。有些辅料会能有效改变药物周围介质的pH。阿司匹林，弱酸性药物，与重碳酸钠制剂时，在碱性溶液中形成可溶性盐，使药物迅速溶解。辅料对口服药物药动参数的影响（浓度或者药物的依赖性）辅料举例KaTmaxAUC崩解剂微晶纤维素、羟甲基淀粉钠↑↓↑/---润滑剂滑石粉↓↑↓/---包衣羟丙基纤维素------↓/---肠溶衣醋酸邻苯二甲酸纤维素↓↑↓/---缓释剂甲基纤维素、乙基纤维素↓↑↓/---缓释剂（蜡剂）蓖麻蜡、聚乙二醇↓↑↓/---缓释剂（树脂/黏液）黄原胶↓↑↓/---备注：↑表示增加，↓表示减少，---表示没有作用。三：给药途径给药途径影响药物的生物利用度、发生药理作用的开始时间和持续时间。在设计剂型时，生产者必须考虑;1、给药途径；2、剂量大小；3、给药部位的解剖与生理学特征；3、给药部位的理化性质，如pH值、渗透压以及生理液体的存在；5、药物与剂型与给药部位的相互作用，包括根据药物对给药部位的改变。以上是我对《应用生物药剂学与药物动力学》第14章和《固体口服制剂的研发-药学理论与实践》的总结。请各位同仁指正，欢迎交流。本人QQ号：33455635.作者：郭巧灵。2007年毕业于南京中医药大学，多年从事药物研发分析工作。目前就职于江苏联环药业股份有限公司。附件：Lipinski’sRuleofFive（利宾斯基五律定性规则）：1997年Lipinski对药物索引库50427个化合物以及USAN中收集的7894个药物的溶解度和细胞通透性，总结出的一个粗略的定性法则，分析结构表明，如果一个药物分析具有好的吸收和穿透特性，应符合下面的规则：①氢键给体（连接在N和O上的请原子数）数目小于5；②氢键受体（N和O的数目）数目小于10；③相对分子质量小于500；④脂水分配系数小于5。因为这几个数量界限都与5或5的倍数有关，所以被称为“RuleofFive”。“五律”是最为简单的药代动力学特征评估原则，因为它所揭示的分子结构特征实际上是和分子通透性和渗透性密切相关的。