论文张明振

益生菌与癌症摘要：益生菌在维护健康和预防疾病方面起着越来越重要的作用，目前被广泛的应用于食品和医药领域。当前对益生菌的研究涉及诸多方面，其在抗肿瘤方面也逐渐引起了国内外专家学者的关注。对其抗肿瘤的机制也渐渐有了较系统的认识。本文主要介绍了益生菌抗肿瘤作用的分子机制，并对其未来的发展趋势进行了展望。关键词：益生菌；抗肿瘤；机制癌症，亦称恶性肿瘤，是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。我国每年新发癌症病例约350万，因癌症死亡约250万。全国每6分钟就有1人被确诊为癌症。科学家们正试图从不同的方向抵抗癌症。而有一群“捍卫者”将目光投向了益生菌。现就益生菌的抗肿瘤机制作简单介绍。1免疫激活作用多数益生菌的细胞壁都主要是由肽聚糖、多糖和脂磷壁酸组成。细胞壁肽聚糖的主要组份是胞壁酰二肽(MDP)，MDP可以激活巨噬细胞释放白细胞介素Ⅰ(IL-1)和白细胞介素Ⅵ(LL-6)，诱导淋巴细胞产生γ-干扰素(IFN-γ)，IL-1可促进T细胞分泌IL-Ⅱ和B细胞分泌抗体，还能增强自然杀伤(NK)细胞的杀伤作用，NK细胞不需要抗原的刺激，也不依赖于抗体的作用，即能杀伤多种肿瘤细胞，又在防止肿瘤发生中有重要作用。IL-6可促进细胞分化成熟，也可直接诱导T细胞增殖，并参与T细胞、NK细胞的活化，对乳腺癌细胞、结肠癌细胞、宫颈癌细胞等多种肿瘤具有抑制作用[1]。史俊华通过对双歧杆菌细胞壁体外抗肿瘤的初步研究发现，歧杆菌细胞壁对新鲜肿瘤细胞显示一定的低杀伤性，并且与细胞壁浓度呈正相关的关系。并推测双歧杆菌细胞壁不具有直接杀伤肿瘤作用，只有通过激活各种效应细胞发挥抗瘤活性[2]。益生菌中乳酸菌的抗肿瘤作用是通过其细胞壁中的MDP、脂磷壁酸来激活免疫系统中的巨噬细胞、NK细胞及B细胞等免疫效应细胞，使之分泌具有杀瘤活性的细胞毒性效应分子，如IL-1、IL-6、TNF-α、NO以及多种抗体。以达到抗肿瘤的作用[3]。王爱红通过乳酸杆菌对宫颈癌Hela细胞抑制作用机制的研究发现，乳酸杆菌能促进免疫细胞（NK细胞、CTL细胞）对宫颈癌细胞的杀伤作用，并且呈剂量-时间依赖性[4]。2诱导一氧化氮（NO）的产生一氧化氮在哺乳动物机体的物质代谢、信息传递以及防御疾病中起着重要的作用。目前很多研究表明NO的诱导合成是活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的主要机制之一[5]。Sekine等用婴儿型双歧杆菌的完整肽聚糖WPG和小鼠腹腔渗出细胞（其中主要含巨噬细胞）共同孵育，检测其上清液。结果发现，发现有大量的反应性氮中间产物，且呈剂量依赖性，这表明经WPG活化的巨噬细胞产生了大量的NO。3对肿瘤细胞凋亡的促进细胞凋亡是细胞在各种死亡信号刺激后发生的一系列级联式的主动性细胞死亡的过程。BCL-2蛋白家族在凋亡调控中占有重要的地位，其中的成员BCL-2，BCL-XL，BCL-w，MCL-1和Al有抗凋亡的作用，而BAX，BAK和BAD却具有促凋亡功能。BAD能和BCL-XL结合形成异源二聚体，逆转BCL-XL的抑制凋亡活性，对细胞程序性死亡的过程起启动作用。此外，细胞凋亡也是一个复杂的、由依赖天门冬氨酸的半胱氨酸酶(Caspase)家庭成员介导的蛋白酶级联反应过程。其中Caspase-3，被认为是各种凋亡刺激因子激活Caspase家庭中的关键蛋白酶，活化后能使多种细胞骨架蛋白发生裂解，导致细胞从所黏附的基质上脱落和细胞形态异常而出现凋亡。另一方面，活化的Caspase-3也可直接激活内源性核酸酶，最终使细胞发生凋亡。谢宁，郭斌等人研究了双歧杆菌脂磷壁酸与5-氟尿嘧啶联用诱导H22荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡的作用机制。发现双歧杆菌脂磷壁酸联合5-FU可通过上调Bax和Caspase-3,下调Bc-l2，促进肿瘤细胞凋亡，从而发挥协同抗肿瘤作用[6]。王晓庆通过双歧杆菌对大肠癌的抑瘤作用及对其信号转导的影响研究发现双歧杆菌对肿瘤细胞具有生长抑制作用，可以诱导大肠癌LoVo细胞凋亡，将肿瘤细胞阻滞在G期，同时降低肿瘤细胞PTK的活性，抑制NF一沼的活化[7]。4对端粒酶的抑制端粒酶是一种特殊的核糖蛋白核酶，具有逆转录酶活性，能以自身RNA亚单位为模板合成端粒DNA，维持细胞染色体端粒长度，从而稳定染色体。端粒酶在分化的细胞中检测不到，但是在绝大多数肿瘤细胞中被重新激活，使细胞永生化。益生菌表面分子脂磷壁酸可以抑制肿瘤细胞的端粒酶，从而抑制肿瘤细胞的增殖扩散。蓝景刚等通过双歧杆菌及其表面分子对小鼠肠内致癌相关性细菌酶活性的影响研究发现双歧杆菌及其表面分子可有效降低小鼠肠内致癌相关性细菌酶活性，从而有效防止癌症的发生[8]。5影响ras-p21诱癌蛋白科学家发现ras早癌基因与其抑制基因的缺失或失活一起诱导了结肠癌的恶性表型。Ras早癌基因的组成是一个能够编码21kd蛋白质的具有高度保守性的基因家庭，此蛋白锚定在浆膜的胞质面结合GTP和GDP，从而能够控制细胞生长和分化的信号。益生菌可以抑制ras-p21诱癌蛋白的表达[9]。JagveerSingh等给处理组大鼠同时皮下注射氧化偶氮基甲烷(azoxymethane，AOM)及喂饲长杆双歧杆菌(Bifido-bacteriumlongum)的冻干培养物。对照组仅注射AOM不喂饲长杆双歧杆菌。发现处理组大鼠结肠癌的发生率、有肿瘤生长时结肠肿瘤的体积以及癌组织的多形性明显减少了，并且ras-p21诱癌蛋白的表达受到了抑制。6展望关于益生菌对癌症的抑制作用已有相当的研究，并形成了一系列的理论解释。但是不同的解释只是针对某一类型或者某一特定的益生菌菌株。至于其机制，还有待进一步的深入研究。不可否认益生菌在癌症方面发挥的作用，进一步研究其抑癌机制并生产相关的产品投放市场将是下一步的主要发展方向。参考文献：[1]张百川,孟祥晨.益生菌抗肿瘤作用的分子机制的研究进展[J].现代食品科技,2005,04:88-89+92.[2]孙君江,史俊华.双歧杆菌细胞壁体外抗肿瘤的初步研究[J].中国微生态学杂志,1997,01:10+14.[3]郑坚,罗冬英.乳酸菌的抗肿瘤作用及其机理[J].黄冈师范学院学报,2004,03:63-64.[4]王爱红.乳酸杆菌对宫颈癌Hela细胞抑制作用机制的研究.2010,河北医科大学.[5]刘宇,孟祥晨.乳酸菌胞外多糖及其抗肿瘤活性[J].中国乳品工业,2008,01:39-43.[6]谢宁,郭斌,王跃,等.双歧杆菌脂磷壁酸与5-氟尿嘧啶体内联用对肿瘤细胞凋亡的影响[J].中国微生态学杂志,2009,12:1090-1094.[7]王晓庆.双歧杆菌对大肠癌的抑瘤作用及对其信号转导的影响.2008,安徽理工大学.[8]蓝景刚,胡宏,康格非.双歧杆菌及其表面分子对小鼠肠内致癌相关性细菌酶活性的影响[J].中国微生态学杂志,1997,04:16-19.[9]董珂,刘晶星,郭晓奎.益生菌增强机体免疫和抗肿瘤作用的分子机制[J].中国微生态学杂志,2005,01:80-82.