论述蛋白质磷酸化与去磷酸化在细胞信号系统传导中的作用及研究进展

论述蛋白质磷酸化与去磷酸化在细胞信号系统传导中的作用及研究进展病毒所梁晓声200628012415030细胞信号传导过程中磷酸酶/磷酸激酶对蛋白磷酸化程度的调控控制了细胞信号传递与否，信号强度等等细胞信号传导的过程从某种程度上说就是信号传导相关分子磷酸化水平的调节过程。磷酸酶/磷酸激酶作为胞内信号直接或间接的靶酶通过磷酸化程度控制其它酶类或蛋白质的活性，一般情况下被磷酸化的酶有活性，脱磷酸后的酶没有活性。通过这种方式可以在不改变细胞内酶或相关蛋白的浓度的情况下将部分酶活冻结或解冻。在有外界信号刺激的时候可以迅速解冻酶活而不必合成新的酶。由于酶反应具有高度专一性，使得蛋白质磷酸化与去磷酸化这种方式在胞内介导胞外信号时具有专一应答的特点。这就使得细胞信号传导途径的上游成分只能针对一个或几个的下游成分起作用,使信号传递具有很强的专一性。同时对信号的灭活也不会由于识别的错误而影响其他信号传导途径。磷酸化与去磷酸化在细胞对外界信号的持续反应中具有重要的作用。信号引起的细胞生理学效应中，有许多是相当持久的，如细胞的分裂、分化等。虽然胞内信号分子的寿命可以很短，但蛋白激酶一旦激活，其活性却可以通过某些方式（如自身磷酸化）维持较长时间；更重要的是被它磷酸化所调节的蛋白质和酶类，其效应可以维持更长时间，直到被蛋白磷酸酶脱磷酸化为止。蛋白磷酸化对外界信号具有放大作用，由于是酶促反应，一个酶分子可以催化成百上千个底物分子，即使只有很弱的胞外信号也可以通过酶促反应得到充分的放大。蛋白质激酶蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去。依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类。其中主要的两类是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶(STK),和蛋白质酪氨酸激酶(PTK)。这两类酶的蛋白质激酶结构域的大小约为250-300个氨基酸残基。二者的催化域在进化上是密切相关的，并认为它们有共同的祖先。因此，它们的催化域的氨基酸残基序列在很大程度上也是一致的。更重要的是，这些序列表现为一组组高度保守的，甚至是完全保守的氨基酸模体，这些模体却嵌埋在氨基酸残基序列保守性很差的区域之内。一共有11种这类高度保守的短氨基酸残基序列模体。它们都以罗马数字命名，从最N-端的I开始,到最C-端的XI。对这些酶的结晶进行X-射线结构分析，发现这些模体对这些蛋白质激酶催化结构域的磷酸转移酶活性十分重要。据以为，亚域I,II和VII在结合ATP中起重要作用；而亚域VIII则在识别肽底物中起主要作用。对酪氨酸激酶家族来说，在亚域VIII中，紧靠关键模体上游的氨基酸残基有十分有趣的差异，它们是-KWTAPE-或-KWMAPE-，看来这些序列造成了激酶家族的这个分支的底物专一性。蛋白磷酸酯酶丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酯酶，选择性地作用于含磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸残基的肽链，使之脱去磷酸基团并改变生物活性。主要成员：PPl，PP2A，PP2B，PP2C等。酪氨酸蛋白磷酸酯酶(PTPase)分胞质型(非受体型)和受体型(PTPR)随着细胞内信号传导系统的研究进展，发现与细胞增殖有关的细胞内信号传导系统主要有经膜受体G蛋白偶联的环磷腺苷－蛋白激酶A(cAMP-PKA)、环磷鸟苷－蛋白激酶G(cGMP-PKG)、受体酪氨酸蛋白激酶(RTK)、受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RSK)途径；Janus激酶－信号转导物与转录激活剂(JaK-STAT)信号途径；丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核转录因子κB(NF-κB)途径和肌醇磷脂信号系统［三磷酸肌醇(IP3)、甘油二酯(DG)、蛋白激酶C(PKC)、钙离子－钙调蛋白(Ca2+-CaM)］等膜－胞浆信号传导系统及经核受体的甲状腺素和视黄酸等核内信号传导系统等。这些系统信号传导途径的阐明，很大一部分工作就是关于特定途径中的磷酸酶/磷酸激酶的调控。磷酸化的信号传递在器官外形维持，免疫防御机制，细胞调亡，细胞癌变，创伤修复等多方面均有其特殊的地方，在疾病治疗，检测方面有很大的应用前景。