原料药质量控制及稳定性资料要求解读

1CDESFDA目录一、前言1.质量标准-质量保证体系的重要组成部分2.质量标准的意义3.稳定性研究-揭示药品在各种环境因素影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品有效期以及贮藏条件2CDESFDA前言质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质设计控制过程控制—制备工艺+有效的中间体质量控制方法终点控制3CDESFDACTD格式中的质量控制与稳定性研究原料药质量控制体系↓物料包材控制生产过程控制终产品控制工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测体现了全面、系统的药品质量控制体念4CDESFDA二、质量控制部分一、基本结构CTD格式附件2格式3.2.S.4原料药的质量控制10.质量研究工作的试验资料及文献资料3.2.S.4.1质量标准11.标准及起草说明，并提供3.2.S.4.2分析方法标准品及对照品3.2.S.4.3分析方法的验证12.样品检验报告书3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准的制定依据3.2.S.5对照品5CDESFDA3.2.S.4.1质量标准基本要求按下表方式提供标准，如放行标准和货架期标准方法、限度不同，应分别说明检查项目方法（编号）放行标准货架期标准性状鉴别有关物质晶型残留溶剂……含量6CDESFDA3.2.S.4.2分析方法•基本要求•质量标准中各项的具体检测方法•质量和稳定性研究中使用、但未定入质量标准的分析方法•SOP格式的分析方法，有别于以往的ChP格式7CDESFDA不溶性微粒检查项为例：ChP格式：取本品10支，。。。。。。。。。略CTD下的SOP格式。。。。。。。。。略8CDESFDA分析方法选择的相关考虑1.首选药典方法2.方法应简便、快捷、先进3.注意方法的互补性4.选择适宜的检测方法9CDESFDA3.2.S.4.3分析方法的验证涵盖：方法学研究与方法学验证依据：相关指导原则、ChP附录结果：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性10CDESFDA解读与分析11CDESFDA3.2.S.4.4批检验报告要求：提供不少于3批连续生产样品的检验报告实例：12CDESFDA1.13CDESFDA基本要求标准起草说明：产品质量信息：3.2.S.4.5质量标准制定依据14CDESFDAICHQ6A粒度研究决策树3.2.S.4.5原料药粒度考察制剂为固体？或含不溶性原料药的液体制剂？•是否1.是否影响溶出度、溶解度或生物利用度2.是否是制剂工艺的关键因素液体制剂，不做要求3.是否是制剂稳定性的关键因素4.是否是制剂含量均匀度的关键因素如果均不影响5.是否是制剂外观的关键因素如果任一条会影响制定认可标准不必制定认可标准15CDESFDA质控项目选择的相关考虑•常规研究项目•针对性研究项目•注意与药品安全、有效及制剂生产相关的重要项目•检测项目的互补性、原料药遇知己标准的关联性•跟踪国内外同类品种动态，不断提升指控水平•根据上市后变更，不要是调整指控内容16CDESFDA标准限度确定的相关考虑•安全性、有效性•药典标准•与原研产品质量对比•用于毒理、临床样的实验数据•加速与长期试验结果•工艺、分析方法的波动性17CDESFDA如何实现杂质全面控制•杂质控制理念的变迁最早：纯度控制过渡期：杂质控制（单杂、总杂）现在：杂质谱控制18CDESFDA杂质谱分析的检测手段•无机杂质•有机杂质•挥发性杂质19CDESFDA杂质谱分析的切入点1.根据制备工艺2.基于结构特征，分析可能降解产物3.通过强制降解，验证其存在、检出4.与原研市售的杂质情况作对比，明确杂质异同20CDESFDA1.强制降解意义：了解降解途径验证检测方法专属性了解药物分子内在稳定性设计：一批样热、湿、高温、氧化、光照、水解等样品状态是固体、液体、混悬液21CDESFDA2、杂质谱分析—甄别需重点控制的遗传毒性杂质3、杂质谱分析—甄别不适合的合成路线4、杂质谱分析—建立针对性控制特定杂质的分析方法22CDESFDA5、金属试剂残留控制金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则分类：第一类：有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性1A亚组：Pt、Pd1B亚组：Ir、Rh1C亚组：Mo、Ni第二类：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn第三类：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn23CDESFDA3.2.S.5对照品基本要求：如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程标准物质的级别：一级（国际级、国家级）标准物质和二级（部门级）标准物质关键：企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，以一级对照品复检。24CDESFDA一级标准物质与二级标准物质的比较比较项目一级标准物质二级标准物质发放者国际组织、国家计量机构或其认证的机构行政主管部门认证的机构特性量值的计量方法和定值途径1.两种以上方法计量定值2.定义法计量定值3.多个实验室计量定值1.两种以上方法计量定值2.与一级标准物质比较计量定值3.多个实验室计量定值准确度均匀性取决于使用要求取决于使用要求稳定性较长，至少1年要求略低主要途径1.校准量具2.标准计量方法的研究与评价3.鉴定4.准确度计量现场应用一级标准物质1.校准量具2.现场计量方法的研究评价3.日常分析、计量的质量控制25CDESFDA研发中标准物质选用的一般考虑•中检所已有发放、提供•中检所尚无对照品供应时26CDESFDA三、稳定性研究CTD格式附件2格式3.2.S.6包装材料和容器14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料3.2.S.7稳定性15.直接接触药品的包装材料3.2.S.7.1稳定性总结容器的选择依据及质量标3.2.S.7.2上市后稳定性承诺准和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据27CDESFDA3.2.S.6包装材料和容器1.包材类型、来源、证明文件2.阐述包材的选择依据3.描述针对所选用包材进行的支持性研究28CDESFDA3.2.S.7.1稳定性总结•总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、指标、结果，对变化趋势进行分析，并提出贮藏条件和有效期•相关内容以表格形式提供（1）试验样品批号生产日期生产地点批量包装试验类型如：影响因素、加速、长期试验29CDESFDA（2）研究内容（3）稳定性结论总结结果，并提出贮藏条件和有效期实验条件考察项目测定频率已完成的取样点30CDESFDA31CDESFDA3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案基本要求•承诺对上市后生产的前三批样品进行长期留洋稳定性考察，并对每年生产的至少一批进行长期稳定性留样考察。•提供后续的稳定性研究方案32CDESFDA3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案基本要求•以表格形式提供稳定性研究的具体研究数据，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件33CDESFDA总结及说明•CTD资料布局模块化，数据整理表格化•体现了分析操作标准化（SOP）•强化了标准物质在质量体系中的重要性