薄基底膜肾病

薄基底膜肾病薄基底膜肾病以往认为是一种临床表现为良性家族性血尿，病理以电镜下肾小球基底膜（GBM）弥漫变薄为特征的遗传性肾脏疾病。60年代首次报道了一组持续性血尿患儿，经详尽检查均无异常发现。有明确家族史又称“良性家族性血尿”。可发生在任何年龄，最小1岁，最大年龄为86岁。绝大部分病人表现为血尿，其中多数病人（尤其成人）为持续性镜下血尿。上呼吸道感染期间或感染后，偶尔在剧烈运动后部分病人均呈现肉眼血尿。1/3病人有红细胞管型。患者尿红细胞位相显微镜检查为大小不一、多种形态的肾小球源性红细胞。儿童以无症状单纯性血尿多见，成人可合并轻度蛋白尿，血压正常，绝大部分预后良好。病因1基因突变以往认为80％一100％的薄基底膜肾病患者有阳性血尿家族史，而且部分家系调查表明，薄基底膜肾病的遗传方式为常染色体显性遗传，但近期研究显示薄基底膜肾病中仅有43％的患者被证实有阳性血尿家族史。提示除遗传因素外还有其他原因。有报道在一良性家族性血尿家系中(先证者证实为薄基底膜肾病)，证实有编码α4（IV）链的基因COL4A4的897位甘氨酸(Gly)被谷氨酸（Glu)替代的突变，因此推测薄基底膜肾病可能因编码IV型胶原的基因突变所致。但Piccini等通过基因连锁分析除外了薄基底膜肾病的基因定位于常染色体2q35－37，此处正是编码α3(1V)和α4(1V)链的基因CoL4A3和COL4A4所在。有关COL4A4或CoL4A3基因是否为致薄基底膜肾病的唯一的或主要的基因以及薄基底膜肾病的确切发病机制仍未阐明，有待今后进一步研究。2获得性GBM变薄GBM主要由肾小球脏层上皮细胞合成，当脏层上皮细胞功能受损时可引起IV型胶原合成和分布异常而影响GBM厚度。有学者报道类风湿性关节伴有尿异常的病人中，接受金制剂--硫代苹果酸全钠治疗者的GBM厚度较未接受治疗者明显变薄．而且肾小球上皮细胞内有金颗粒沉着者GBM最簿，提示类风湿性关节炎病人GBM变薄与金制剂治疗有关。对一例临床表现为血尿、咯血而酷似肺出血肾炎综合征(Goodpasture综合征)的病人行连续肾活检，发现在疾病活动期其GBM厚度变薄，疾病恢复期GBM增厚，即GBM厚度呈可逆性改变。晚近又分别有学者报道了主动脉炎综合症及Crohn病合并有薄基底膜肾病。这些疾病与薄基底膜肾病是否有关，是否纯属巧合仍未知。临床表现可发生于任何年龄，根据已有的报道，最小年龄为1岁，最大年龄为86岁，但以青中年最为常见。男女比例约为1∶2～3。绝大部分患者以血尿为主要临床表现，其中大多数患者为持续性镜下血尿。肉眼血尿并不常见，少数患者偶在上呼吸道感染或剧烈运动后可呈现肉眼血尿。绝大多数患者尿红细胞位相显微镜检查为大小不一、多种形态的肾小球源性血尿，少数病人可有红细胞管型。多数患者为无症状性单纯性血尿，约有1/3患者，女性多见，有腰部钝痛或酸痛感。成人患者中有25%～40%合并不同程度蛋白尿，其中多数为轻、中度蛋白尿，少数为大量蛋白尿或肾病综合征。多数研究表明，薄基底膜肾病患者通常血压正常，但有报道部分成人患者(＜20%)可有轻度高血压。病理改变一、光镜检查没有明确的具有诊断意义的病理学指标。以往文献多报道肾小球、肾小管间质常属正常，晚近的一些研究指出，薄基底膜肾病常有些非特异性病理改变。Aarons对110例薄基底膜肾病患者进行详尽的病理学观察，多数患者肾小球系膜细胞及基质有不同程度增生，但一般程度较轻，部分患者肾小动脉有某种程度的透明样变或内膜呈斑片样增厚，个别患者有单个新月体形成或出现局灶、节段分布的类似膜增殖性肾炎的双轨征。一般无局灶节段性肾小球硬化，也有报道观察到≤10%的硬化肾小球。肾小管间质可完全正常，也可呈小灶性肾小管萎缩和间质纤维化，间质中通常无明显炎症性细胞浸润，也无泡沫细胞存在。晚近有研究报道薄基底膜肾病患者间质纤维化较为常见，且与正常或轻度肾小球损伤不相平行，并推测产生的原因与约10%薄基底膜肾病患者有膀胱输尿管返流相关，这一观察有待更多的研究证实。二、免疫荧光通常为阴性，偶尔可见IgM和(或)C3在系膜区沉积，但强度一般较弱。有时可见C3在肾小动脉壁沉积。三、电镜电镜检查对于该病诊断起关键作用。弥漫性GBM变薄是该病唯一的或最重要的病理特征。正常人GBM厚度各家报道有所差异，成人通常在310～380nm之间，男性稍厚于女性；而薄基底膜肾病患者GBM厚度通常为206～280nm，最薄的GBM仅为110nm，约为正常人GBM厚度的1/3～2/3。部分节段GBM十分纤细，几乎达到不复存在的地步。部分作者强调，在超微结构观察中发现GBM有断裂之处，并推测GBM这种结构异常与血尿产生有关。根据GBM变薄程度可分为中、重度变薄和轻度变薄两种类型。GBM中、重度变薄者约占65%，GBM厚度为214±39nm，GBM呈弥漫性严重变薄者肾小球毛细胞血管绊常出现不规则的扩张或有时塌陷，GBM呈节段性多层状结构和电子透亮的絮状样改变常可存在；GBM轻度变薄者约35%，GBM厚度为268±28nm(与正常人GBM厚度比，有高度显著性差异，P＜0.01)。部分病例可观察到非特异性的节段性肾小球上皮细胞足突融合等变化。薄基底膜肾病肾小球内(包括系膜区：毛细血管袢)一般无电子致密物沉积诊断诊断的必备条件是GBM变薄，但何谓变薄尚未统一，应用各种有病变的肾组织，或以往他人的资料，无性别及年龄匹配的GBM厚度作对照是不妥的。Dische建议各单位应尽可能用标准方法建立自己的正常GBM厚度范围。Cosio等采用的GBM变薄标准如下：(1)弥漫或节段性GBM变薄，平均厚度＜200nm；(2)GBM变薄的区域占血管袢滤过膜的50%以上；(3)有一个以上的血管袢GBM变薄。TBMN诊断标准应以严格为宜，因：(1)GBM变薄在普通人群中发生率可达5.2%～9.2%，当在血尿患者中发现GBM变薄时，尚难确定其就是病因；(2)GBM变薄可为后天获得性病变(见后述)。(2)Abe等提出的成人诊断已被部分学者所接受。具体如下：(1)光镜下肾小球正常或轻微异常；(2)GBM弥漫性变薄，厚度＜200nm或更薄；(3)免疫荧光检查未见免疫球蛋白和补体沉积；(4)除外Alport综合征(Alportsyndrome,AS)和其他系统性疾病。儿童病例可借鉴此标准，但应根据各年龄段的GBM正常范围以确定GBM是否变薄。TBMN应与IgA肾病、系膜增殖性肾炎、AS相鉴别，其中与前二者区分相对较易。当AS有典型临床表现(肾功能减退、神经性耳聋、眼异常)及特征性病理改变GBM致密层不规则增厚及广泛撕裂)时与TBMN鉴别不难。但儿童病例可缺乏典型症状而仅表现为单纯性血尿，GBM变薄亦可是唯一病理改变。因此，仅根据临床表现及电镜检查易将早期AS误诊为TBMN，此时，免疫组织化学或荧光检查有助于二者的区别。简言之：X连锁显性遗传(X-linkeddomineant,XD)的AS(约占总AS的85%)，其GBM缺乏Goodpasture(GP)抗原，即缺乏胶原Ⅳα3链的非胶原结构区的28000单体，用Goodasture综合征患者血清或多克隆抗GP抗原兔血清孵育肾标本，XD-AS的肾组织均不着色。而TBMN均可正常着色；同样，针对α5(Ⅳ)链胶原区域的单克隆抗体不能着染XD-AS肾标本，而TBMN染色正常，TBMN肾小球对GP抗原单克隆抗体染色亦正常。治疗与预后绝大部分薄基底膜肾病呈良性肾小球疾病过程，无需特殊治疗。避免感冒和过度劳累，加强对少数有高血压患者的血压控制，避免不必要的治疗和肾毒性药物的应用，无疑对该病是有益的。