虫草属真菌的药理作用研究进展

虫草属真菌的药理作用研究进展虫草（Cordyceps）是一类重要的虫生真菌,隶属子囊菌纲,肉座菌目,麦角菌科。全世界已报道发现有虫草属真菌寄生在昆虫、蜘蛛和其它生物体上的虫草种类有400多种,我国有记录68种。据史书记载有药用价值的种类有冬虫夏草、蝉花、蛹虫草、古尼虫草、亚香棒虫草、粉被虫草、雪莲虫草等。随着医疗卫生事业的不断发展,虫草属真菌的药用价值日益引起人们的重视,并开展了大量科学研究工作,取得了显著成绩。不仅直接制成药物,而且还调制成各种各样的复方保健药物、饮料、食品等,有益健康,防病治病,成为探索和发掘新药制剂的重要领域之一,显示出广阔的发展前景。实践证明,该类药物制剂,不仅具有疗效稳定,无副作用的独特优点,而且能广泛采用人工栽培和工业化深层发酵生产,药料来源广泛,成本低廉,有利于推广生产,有较大的经济效益和社会效益,这些都是其它药物制剂所不能相比的。而且虫草属真菌中含有含量不等的蛋白质、多种氨基酸、真菌多糖、甘露醇、腺昔、虫草素(3’-脱氧腺昔)、麦角固醇、脂肪酸、生物碱、无机元素(尤其是微量元素含量较高)、多种维生素等。其复杂的化学成分,是其具有多种药理作用的主要原因。现就虫草属真菌的药理作用研究进展作如下综述:一、免疫调节作用(一)、对脾脏、胸腺重量及网状内皮系统功能的影响虫草属真菌制剂能使动物脾重(脾系数)增加,网状内皮系统功能增强。动物实验表明,一定剂量的粉被虫草菌丝体发酵液能够恢复提高丫射线辐射损伤小鼠的脾指数;人工虫草胞内及胞外多糖能显著增加小鼠碳粒廓清指数及吞噬指数,增强单核巨噬细胞的吞噬功能;给中国对虾经体腔内注射蛹虫草多糖48h后,中国对虾淋巴细胞的吞噬率提高11.4%,吞噬指数提高39.7%;Nakamura-k等人报告,以冬虫夏草水提取物连续给大鼠灌胃(200mg/kg.d)25天后,胶体碳粒廓清速度明显加快;日本学者Kiho-T等发现蝉花多糖(CI-P)也能显著增强小鼠碳粒廓清能力。体外实验发现,一定浓度的粉被虫草水提取物不仅能够促进正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能,而且能够恢复并提高环磷酞胺和氢化可的松免疫抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。以不同浓度的冬虫夏草水提液与J774巨噬细胞一起作细胞培养时发现J774巨噬细胞吞噬活性明显增强,在药物浓度l00ug/ml到3000ug/ml范围内都有明显增强效果,分别增强1.27倍到2.58倍,在500ug/ml处出现峰值。张传开等人的研究指出,冬虫夏草及中国拟青霉(冬虫夏草无性型)的水提取物均呈剂量依赖性增强小鼠碳廓清能力,冬虫夏草[2.0g/(kg.d),3d,灌胃]和中国拟青霉[4.0g/(kg.d),3d,灌胃]均可明显拮抗环磷酞胺引起的碳廓清率的下降;在体外,冬虫夏草和中国拟青霉(均0.25-8.0g/l)均呈剂量依赖性增强腹腔巨噬细胞的吞噬中性红的能力。金丽琴等的研究表明,细脚拟青霉对环磷酞胺所致免疫抑制大鼠、小鼠的脾脏、胸腺萎缩有阻遏作用。我们的研究也表明,蝉拟青霉菌丝体水提取物使正常大鼠脾重(脾系数)增加,并能抑制环磷酞胺所致的脾萎缩及胸腺萎缩:使正常大鼠及环磷酞胺免疫抑制大鼠肺泡、腹腔巨噬细胞吞噬中性红的能力增强。(二)、对细胞免疫的影响迟发型超敏反应是检测机体细胞免疫功能的一个经典方法。人工虫草胞内多糖能增强二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠迟发型变态反应(DTH),增加小鼠耳肿胀度。但据张开传等的报道,冬虫夏草和中国拟青霉对正常小鼠DNFB诱导的DTH反应无明显影响,但均可使增高或降低的DTH恢复到正常水平;在体外,冬虫夏草和中国拟青霉均可明显增强刀豆蛋白A、脂多糖(LPS)诱导的淋巴细胞转化反应,提示冬虫夏草和中国拟青霉对机体细胞免疫功能具有明显的调节作用。T细胞是机体细胞免疫的特异性细胞。一定浓度的粉被虫草菌丝体提取物不仅能促进正常脾活化T细胞的增殖,而且能恢复环磷酞胺和氢化可的松抑制免疫小鼠活化T细胞的增殖;在较高浓度下能增高小鼠脾细胞毒T淋巴细胞(CTL)活性,同时能恢复免疫抑制小鼠脾CTL活性。给小鼠经腹腔注射冬虫夏草水煮醇提液可使小鼠外周血及脾脏淋巴细胞增殖,T辅助细胞(Th)显著增加,Th/Ts比例升高,并使脾细胞产生白细胞介素能力增强,使天然杀伤细胞(NK)活性增高。这些结果表明,虫草属制剂对细胞免疫功能有明显的增强作用,可能与其所含的多糖类物质,特别是甘露醇有关,此类多糖属于非特异性免疫促进剂,能引起T、NK以及单核一巨噬细胞的活化、增殖以及分泌各种淋巴因子。(三)对细胞因子生成的影响大鼠肝枯否氏细胞在虫草菌丝提取物作用下,其IL-l、干扰素(IFN)及肿瘤坏死因子(TNF)生成量显著提高,尤以IL-l及IFN为著,动物体内给药及分离的药物血清的作用结果与其提取物基本一致。虫草菌丝或含虫草菌丝的血清能明显的增强ConA诱导大鼠枯否氏细胞IFN的生成。据靖大道等的报道,冬虫夏草多糖可单独或协同植物血凝素(PHA)诱导体外培养的外周血淋巴细胞IL-2受体(IL-2R)的表达,促进可溶性IL-2R的生成,但对PHA诱生的IL-2、IFN-丫活性有选择性抑制作用,其协同或抑制作用均呈剂量依赖性,叫噪美辛可部分或全部消除其抑制效应,提示冬虫夏草多糖对体外培养的外周血淋巴细胞具有双向免疫调节作用.另外,KUO-YC等人的研究也发现冬虫夏草甲醇提取物能抑制NK细胞活性,抑制PHA刺激的单核细胞IL-2的产生,同时也抑制TNF的生成。(四)对体液免疫的影响冬虫夏草制剂能促进体外培养小鼠脾淋巴细胞增殖,提高淋巴细胞E-玫瑰花结形成率,并可明显对抗免疫抑制剂引起的脾重减轻和E一玫瑰花结形成率的降低。一定剂量的粉被虫草菌丝体发酵液可以恢复并提高丫射线辐射损伤小鼠血清溶血素水平,同时能够恢复提高脾指数。冬虫夏草和中国拟青霉水提取物【均4.0g/(kg.d),7d,灌胃]均可显著提高正常小鼠的抗体形成细胞数和血清溶血清-IgM水平,并且显著拮抗环磷酞胺引起的体液免疫功能的降低。细脚拟青霉(蛾蛹虫草的无性型)水提取物不仅能显著提高正常小鼠的半数溶血值,而且对环磷酞胺所致的小鼠半数溶血值的下降有明显的抑制作用。表明虫草属类制剂有增强体液免疫功能的作用。(五)免疫抑制作用及抗排斥作用虫草制剂对特异性免疫具有抑制作用,天然虫草和菌丝制剂对移植物抗宿主反应均呈现显著抑制作用。李贵仁等在研究冬虫夏草和激素对68例穿透角膜移植患者的影响实验中发现,植片透明率虫草组91%,激素组70.5%,虫草组排斥反应发生率17.5%,激素组35%,视力0.3以上者虫草组76%,激素组53%,且用药后T淋巴细胞总数、T辅助细胞及T抑制细胞比用药前显著降低,表明冬虫夏草有较强的免疫抑制作用。同济医科大学器官移植研究所以虫草菌丝口服液观察对大鼠异位心脏移植的影响实验表明,其可明显延长移植物存活时间并无肝肾毒性,按临床联合用药方案,以虫草口服液代替硫哇嚓吟和新山地明联合用药效果基本一致。提示虫草是一种有效无毒的新型免疫抑制剂,具有很好的应用前景。虫草类制剂的抗排斥作用可能与其所含的生物碱,复合物Hl-A的作用有关。从编蝠蛾拟青霉(冬虫夏草无性型)人工发酵菌丝培养物中提取的生物碱能显著延长心脏移植物存活期,降低术后免疫应答排斥反应初期小鼠体内腹腔巨噬细胞的吞噬作用及产生IL-1活性。Yang-LY等人的研究表明,虫草中提取的复合物Hl-A能明显抑制狼疮性肾炎病人肾小球系膜的增生,改善患者肾功能。二、对心血管系统的作用(一)、对心脏的作用人工虫草菌丝体石油醚提取物可显著提高哇巴因所致豚鼠心脏毒性和死亡剂量,可有效增加心肌SOD活性及降低MDA含量,表明本品可对抗哇巴因的心脏毒性,提高机体的抗氧化能力。古尼虫草和蛹虫草对异丙肾上腺素诱发小鼠心肌耗氧量增加也有明显保护作用,使小鼠存活时间明显延长四。给麻醉大鼠静脉注射发酵虫草菌丝体醇提物CsB为1.5g/kg以上剂量时能使心率减慢,5min左右恢复正常。皮下注射5g/kg以上时,能明显延长小鼠耐缺氧能力,使心肌对肠Rb的摄取增加,表明可增加心肌营养性血流量。楼雅卿研究表明,静脉注射CsBo.15g/kg能使兔心率减慢,作用可维持lh;0.5g/kg对抗乌头碱及氯化钡诱发的大鼠心率失常;腹腔注射2.5g/kg以上则可明显降低小鼠心肌耗氧量,对抗异丙肾上腺素引起的心肌耗氧量增加及耐缺氧能力下降;此外,对应激引起的大鼠心肌梗塞有一定的保护作用。(二)、对血压、血管阻力、组织血流量的影响健康成人服用虫草合剂可扩张血管,提高主动脉顺应性,减轻心脏后负荷,有益于心脏做功及组织器官中血流的灌注。给麻醉大鼠静脉内注射冬虫夏草PBS提取物(8,16,24,32mg/kg)呈剂量依赖性降低平均动脉压,以32mg/kg剂量降血压效应最强(从107+/-6降到49十/-3mmHg),并可持续45分钟;如先用脱羟肾上腺素预收缩动脉环,发现该制剂又呈剂量依赖性舒张血管,以150ug/ml剂量时舒血管效应最强。进一步观察发现,虫草诱导的舒张血管效应是通过刺激内皮释放一氧化氮和内皮衍生超极化因子来介导的,表明虫草具有舒张血管床、降低平均动脉压的作用。古尼虫草菌丝体提取液也能舒张大主动脉,有降压作用。(三)、降血脂及抗动脉硬化作用人工发酵的冬虫夏草浸膏显著降低正常、进食高脂以及应激大鼠的血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C),并使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及HDL-C/TC比值升高,其降低血脂作用与活化毛细血管壁及脂肪组织中的蛋白酶(LPL)有关。皮下注射发酵虫草菌丝醇提取物(CsB)及其提取物CsB-851在正常小鼠及PritonWR1339引起的高血脂症小鼠都能降低血清总胆固醇(TC)及甘油三脂(TG)。对肝组织TC量无影响,但可使肝TG减少。进一步研究表明,CsB-851降低血清总胆固醇的主要原理是抑制肝组织合成胆固醇,而对胆固醇的吸收、排泄影响不大。家兔饲以高胆固醇3个月,形成高血脂症及动脉硬化,若同时给予CsB则可抑制血脂升高,减轻主动脉壁粥样硬化程度,减少主动脉中胆固醇的含量而不影响游离胆固醇含量。虫草的降血脂作用可能与其所含的多糖(CS-F30)成份有关。三、抗辐射及促进骨髓造血作用冬虫夏草和虫草菌丝水提液不仅能升高正常小鼠的血小板数,而且对钴60射线照射后小鼠的血小板减少及脾脏萎缩有明显的保护作用阅。进一步研究发现,冬虫夏草水煎乙醇提取液结晶制剂(CS-Cr)腹腔注射能明显促进小鼠骨髓粒一单系祖细胞(CFU-GM)的增殖,此作用与剂量相关,剂量大于10g/kg时,反而抑制CFU-GM增殖。Cs-Cr(50-150mg/kg,腹腔注射)尚可使小鼠骨髓红系祖细胞(CFU-E和BFU-E)及骨髓成纤维祖细胞(CFU-F)的产率呈剂量依赖性增加,剂量大于250mg/kg时,其作用减弱。CS-Cr还可使小鼠骨髓造血干细胞(CFU-S)产率和自杀率较对照组明显升高,表明CS-Cr可改变小鼠骨髓CFU-S的周期,促进它们由GO期进入S期,从而促进CFU-S增殖。现认为冬虫夏草促进造血功能可能与其促进免疫功能互为因果,即T细胞活化后能促进CFU-S和CFU-GM的增殖、分化和成熟;而免疫细胞又源于骨髓造血干细胞,刺激骨髓造血功能也影响免疫系统功能。四、抗肿瘤作用蚕蛹虫草对小鼠荷肉瘤S180有明显抑制作用,延长荷瘤小鼠寿命,可明显抑制小鼠Lewis肺癌原发灶生长和自发性肺部转移。以人工蛹虫草子实体300mg/kg和600mg/kg的剂量给荷肉瘤S180小鼠灌胃10天,发现两个剂量组均可显著提高其脾指数、血清溶血素的形成及脾中B细胞分泌抗体的能力,NK细胞活性;明显激活网状内皮系统和单核一巨噬细胞系统的吞噬功能,促进TNF-β和IL-2的分泌水平,抑制肿瘤的生长,延长荷瘤小鼠的生存期。表明该制剂对荷瘤小鼠的免疫功能有增强效应,在其扶正抗瘤作用中具有重要意义。给小鼠按体重每天灌服5或10g/kg的古尼拟青霉(古尼虫草无性型),连续用药7天后,对荷肉瘤180(S180)、子宫颈癌1