血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识

血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识引言过去十年中获得的大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗心血管病的价值。ACEI已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写入国内外指南之中。但是，在临床实践与指南之间仍存在不小的差距。在指南明确列为Ⅰ类适应证的情况下，ACEI在日常临床实践中应用仍远远不够，且剂量不足。本专家共识的编写目的，在于将ACEI用于心血管疾病的理念以及在不同临床情况下应用的证据和使用方法等归纳为一个共识性文件，供临床医师决策时参考，以进一步改善我国广大临床工作者临床应用ACEI的状况，使患者得到更好的治疗。本专家共识文件是由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会指定的专家组，在认真分析ACEI临床应用循证医学证据的基础上，结合我国具体情况，并参考欧洲心脏病学会关于ACEI在心血管病应用的专家共识[1]，经充分讨论，达成共识后编写的。初稿完成后又广泛征求了各方面专家的意见。本专家共识代表了中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会的观点。为了使读者清晰地了解某一诊疗措施的价值或意义，本共识文件采用国际通用的方式，对有关适应证作了推荐分类和证据水平的分级。推荐内容的分类：Ⅰ类：已证实和（或）一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。Ⅱ类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。其中Ⅱa类指有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效，Ⅱb类指有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和有效。Ⅲ类：已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。证据水平的分级：A级为证据来自多项随机临床试验或多项汇总分析，B级为证据来自单项随机临床试验或非随机研究，C级为专家共识和（或）证据来自小型研究。药理学一、定义ACEI是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶（ACE）而发挥作用的一类药物。ACE是一种非特异的酶，除可使血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ外，还催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解。因此，在ACE的作用下，循环和组织中的血管紧张素Ⅱ浓度增高、缓激肽水平降低。血管紧张素Ⅱ的作用非常广泛，包括收缩血管，刺激去甲肾上腺素、肾上腺素、醛固酮、加压素、内皮素-1和促肾上腺皮质激素等的释放，增加交感神经活性，刺激血小板粘附和聚集，增加粘附分子（如P-选择素）、趋化蛋白、细胞因子（如白介素-6）和纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）的表达，抑制内皮细胞的一氧化氮合酶，促进心肌细胞肥大，刺激血管平滑肌细胞移行和增生，增加细胞外基质蛋白及金属蛋白酶的合成，增加多种生长因子的生成，加速动脉粥样硬化等。二、分类ACEI可根据其与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团而分成巯基类、羧基类和膦酸基类等三类（表1）。表1常用ACEI的药理学特性药物半衰期（h）经肾排泄（%）剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的剂量及给药方法*巯基类卡托普利29512.5~100mg,tid6.25~12.5mg,tid佐芬普利4.5607.5~30mg,bid7.5~30mg,bid羧基类贝那普利11885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**西拉普利10801.25~5mg,qd0.5~2.5mg,qd依那普利11885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**咪达普利82.5~10mg,qd1.25~5mg,qd赖诺普利12705~40mg,qd2.5~20mg,qd培哚普利3~10754~8mg,qd1~2mg,qd喹那普利2~47510~40mg,qd**2.5~5mg,qd**雷米普利13~17602.5~10mg,qd**1.25~5mg,qd**螺普利1.6503~6mg,qd3~6mg,qd群多普利16~24331~4mg,qd**0.5~1mg,qd**膦酸基类福辛普利125010~40mg,qd10~40mg,qd*肌酐清除率（CrCl）=10~30ml/min时**也可将每日剂量等分成两次服用三、药代动力学特点各种ACEI的吸收率变化很大（25%~75%），食物不影响吸收，或可减慢吸收速率、但不影响吸收量；口服后血药浓度达峰时间为1~10h。大多数ACEI及其代谢产物主要经肾排泄，故肾功能异常时（肌酐清除率30ml/min）需要调小剂量；福辛普利、佐芬普利和螺普利平衡地经肝和肾排泄，肾功能异常时一般无需调整剂量。表1中的半衰期数据仅供参考，因为文献中有不同报道，且ACEI吸收后与组织ACE结合，以后又可逐渐脱离出来，形成较长的终末相半衰期。四、作用机制ACEI能竞争性地阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低循环和局部的血管紧张素Ⅱ水平。ACEI可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素（前列环素和前列腺素E2）的释放。ACEI还能阻断血管紧张素1-7的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素1-7受体，进一步起到扩张血管及抗增生作用。各种ACEI制剂的作用机制相同，故在总体上可能具有类效应。但是各种制剂与组织中ACE结合的亲合力不同、药代动力学特性也有差别，因此有人认为会导致组织浓度的明显差异和不同的临床效果。但是，这些差异的临床相关性还没有得到证实，对ACEI制剂的选择和剂量应当以临床试验结果为基础。五、ACEI的作用（一）血液动力学作用ACEI降低总体外周血管阻力，促进尿钠排泄，但是对心率几乎无影响。在血压正常人群和无慢性心力衰竭的高血压患者中，ACEI对心排血量或肺毛细血管楔压几乎没有影响。ACEI能逆转高血压患者的心脏肥厚，改善血压正常的冠心病患者、高血压、2型糖尿病和心力衰竭患者的内皮功能异常。在慢性心力衰竭患者中，ACEI可诱导静脉和动脉的血管舒张。静脉舒张可增加外周静脉容量，降低右心房压力、肺动脉压力、毛细血管楔压、以及左心室充盈容量和压力，从而迅速减轻肺充血；动脉舒张则减少外周血管阻力，并增加心排血量。（二）神经激素作用短期应用ACEI治疗会伴随血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平的下降，降低血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和垂体后叶加压素的水平。长期应用ACEI时，由于通过非血管紧张素介导的替代途径（例如糜酶）被激活，血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势（醛固酮“逃逸”现象）。另一方面，ACEI能增加缓激肽、血管紧张素1-7、前列环素和一氧化氮的水平，这可部分解释其扩张血管、抗血栓以及抗增生作用的持续存在。（三）抗增生作用ACEI有抗增生作用（减轻血管和心脏的肥厚以及细胞外基质的增生），还可以减轻心肌梗死后的心室重构。ACEI逆转心室重构主要通过以下机制：降低心室前、后负荷，抑制血管紧张素Ⅱ的增生作用和交感神经活性，抑制醛固酮诱导的心脏肥厚、间质和血管周围纤维化。对肥厚的心脏，ACEI可以减轻肥厚程度，并改善舒张功能。ACEI还能够预防压力负荷过重心脏的心肌细胞凋亡。（四）对肾脏的作用ACEI能降低肾血管阻力，增加肾脏血流，促进钠和水的排泄。其扩张肾小球出球小动脉的作用超过扩张入球小动脉的作用，因此肾小球滤过率保持不变或者轻度下降。ACEI能够预防糖尿病患者微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿并延缓肾功能损害的进展，对各种非糖尿病肾病患者也有类似作用。（五）对纤维蛋白溶解平衡的影响ACEI能降低PAI-1的浓度以及PAI-1与组织纤溶酶原激活剂的摩尔比值，增加一氧化氮和前列环素的生成，拮抗血管紧张素Ⅱ诱导的血小板凝集。（六）其他作用在动物模型中，ACEI能延缓动脉粥样硬化的进展、使血管平滑肌细胞的迁移与增生下降、炎症细胞的积聚与活性下降、氧化应激减轻、内皮功能改善。随机临床试验显示，ACEI能降低左心室功能异常或慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死危险。在心脏后果预防评估研究（HOPE）中[2]，雷米普利能够降低心血管病高危患者的死亡率和病残率。HOPE和抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验（ALLHAT）等研究还显示[3]，ACEI可减少新发糖尿病。近年来有专家对一些随机临床试验的患者在试验结束后继续进行随访，发现ACEI减少临床终点事件的效益可以维持多年，绝对效益还有增大的趋势[4-6]。六、副作用大多数患者对ACEI耐受良好，但也可发生几种不良反应。1.咳嗽最常见，国外临床试验中约5%~10%的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。2.低血压低血压常见，多数无症状。少数患者发生有症状的低血压，特别是在首剂给药或加量之后。低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。3.高钾血症ACEI抑制醛固酮分泌，可使血钾浓度升高，较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或合用保钾利尿剂、肝素或非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的患者。4.急性肾功能衰竭ACEI用药头2个月可增加血尿素氮或肌酐水平，升幅30%为预期反应，可继续治疗；肌酐上升过高（升幅30%~50%）为异常反应，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除，待肌酐正常后再用[7]。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐265µmol/L（3mg/dl）的患者宜慎用ACEI。急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄以及移植肾。老年心力衰竭患者以及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测。5.蛋白尿ACEI对肾脏病伴有蛋白尿、例如糖尿病性肾病具有明显的肾脏保护作用，可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过，可减少蛋白尿；但ACEI也可引起蛋白尿。6.血管性水肿罕见，但有致命危险。症状不一，从轻度胃肠功能紊乱（恶心，呕吐，腹泻，肠绞痛）到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发生在治疗第1个月内。停用ACEI后几小时内消失。7.胎儿畸形妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠首3月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形[8]。七、禁忌证血管性水肿、ACEI过敏，妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI绝对禁忌证。育龄妇女可以使用ACEI，但一旦怀疑妊娠或诊断妊娠即应停用。ACEI治疗期间发生低血压（收缩压90mmHg）时，若患者无症状仍可使用。血钾升高到6.0mmol/l或者血肌酐增加50%或高于265µmol/L（3mg/dl）时应停用ACEI。轻度肾功能不全（肌酐265mol/L）、轻度高钾血症（≤6.0mmol/L）或相对低血压（收缩压低至90mmHg）不是ACEI治疗的禁忌证，但应小心监测肾功能。左室流出道梗阻的患者（如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病）不宜使用ACEI。八、药物相互作用1．不利的药物相互作用抗酸药物可降低ACEI生物利用度，NSAIDs可减少ACEI的血管扩张效应。保钾利尿剂、钾盐或含高钾的低盐替代品可加重ACEI引起的高钾血症，故应避免此类组合。但ACEI与螺内酯合用对严重心力衰竭治疗有益，需临床紧密监测。ACEI可增加血浆地高辛浓度或血锂水平；与促红细胞生成素（EPO）并用时，可能影响EPO疗效。有研究显示，心力衰竭患者同时服用水杨酸盐会降低ACEI的有效性，但也有汇总分析表明阿司匹林并不减少ACEI效益。大多数专家认为，在急性心肌梗死（AMI）、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭等患者中，联合使用ACEI和阿司匹林的总的获益远远超过单独使用其中一种药物。2．有利的药物相互作用ACEI常与其他降压药物联用治疗高血压，尤其是与噻嗪类利尿剂联用，除增强降压效果外，还可减少利尿剂引起的高肾素血症以及对血尿酸及血糖的不良影响，而排钾利尿剂则可拮抗ACEI的高钾倾向。ACEI与二氢吡啶类钙拮抗剂联用治疗高血压，可加强降压作用并增加抗动脉粥样硬化和靶器