质子泵抑制剂临床药理全解析

质子泵抑制剂临床药理全解析作者：杜文琪来源：中国医学论坛报日期：2011-06-16梁茂植，教授，临床药理学、体内药物分析及药代动力学领域研究员，研究生导师，四川大学华西医院国家药品临床试验机构副主任兼Ⅰ期临床试验研究室主任，临床药理研究室主任，中国药理学会临床药理专委会委员，中华医学会四川省分会第六届理事，中国药学会四川省分会临床药学专委会副主任委员，中华医学会四川省分会医院药学专业委员会委员，中国色谱学会四川省分会副秘书长，中国西部地区有机质谱委员会理事，国家食品药品监督管理局新药审评专家库成员，四川省国家食品药品监督管理局新药评审委员，四川省药品安全评价专家库成员。主要研究方向为生物药物分析、手性药物代谢动力学和代谢物组学。质子泵抑制剂（PPI）的诞生是消化系统疾病尤其酸相关疾病治疗史的一个里程碑。尽管PPI在临床应用已有20年的历史，但临床医师对其的认识仍存在多种误区，如不同PPI制剂的个体差异性、代谢途径及PPI是否与氯吡格雷存在相互作用等，这些困惑或多或少对PPI临床合理应用造成了影响。近日，本报记者就上述问题对临床药理专家、四川大学华西医院梁茂植教授进行了专访。《中国医学论坛报》（以下简称《论坛报》）：药物代谢特征与其临床疗效和副作用均有密切关系，请介绍一下PPI的代谢特征。梁茂植：多数药物在体内的代谢转化主要在肝脏进行，可分为第一相代谢反应和第二相代谢反应。第一相代谢反应包括氧化、去甲基化和水解反应。药物经过第一相的氧化、去甲基化等代谢作用后，非极性脂溶性化合物变为极性和水溶性较高而活性较低的代谢物。涉及的药物代谢酶95%以上是细胞色素P450（CYP）类酶，主要有CYP2C、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A。第二相反应是结合反应，指药物或其第一相代谢物与内源性结合剂的结合反应。结合后药物毒性或活性降低、极性增加而易于被排出，以葡萄糖醛酸结合反应为最常见，此外的结合剂还有硫酸和谷胱甘肽。虽然与各基团结合的反应也有酶的催化，但这一相反应中的酶与P450无关。不同的化合物代谢不同，有的仅需要第一相代谢，有的可能不经过第一相代谢直接进入第二相代谢。就PPI而言，目前临床常用的PPI结构大致类似，核心化学结构均为苯并咪唑环，仅是环所连接的取代基的种类和部位不一致。药物代谢类型更多取决于其核心结构，因此不同的PPI代谢途径基本一致，参与代谢的酶主要包括CYP2C19和CYP3A4，前者可形成5-羟基化或5-O-去甲基代谢产物，后者的代谢产物为砜类。不同PPI对不同代谢酶的依赖程度不同，但总的来说，都涉及这两类酶的代谢。《论坛报》：PPI应用时是否存在个体差异，是如何造成的？梁茂植：药物代谢酶的多态性是药物作用个体差异的分子基础，它可以改变药物的药代动力学，导致药效增强、降低或毒副作用增加。CYP2C19是已知的CYP家族中基因多态性最多的酶，CYP2C19的遗传多态性导致了经由其代谢的药物的血药浓度的个体差异。携带不同CYP2C19基因型的人群可分为两类，一类为强代谢者（EM）,另一类为弱代谢者（PM）。正常人群对某一类药物的代谢一般表现为强代谢，弱代谢主要是因两个等位基因的突变和（或）缺失引起表型改变。PM在高加索人群中的比例为3%，在亚洲人群中约为15%。由于不同个体存在药物代谢差异，故同剂量给药后不同患者可能会出现严重毒副作用或药物剂量不足导致治疗失败。受基因多态性影响较为明显的PPI是奥美拉唑，其R型异构体在体内约98%经CYP2C19代谢。其他PPI也不同程度受基因多态性影响，但因对CYP2C19代谢的依赖程度比奥美拉唑弱，故受影响程度减小。埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体，经CYP2C19代谢的比例仅为73%，另有27%经CYP3A4代谢，故具有更稳定的血药浓度和疗效。不同代谢型患者应用埃索美拉唑后24小时胃内pH值的中位变异度明显低于奥美拉唑。《论坛报》：刚刚提到R型和S型异构体，这一区别有何临床意义？梁茂植：要回答这个问题，须先介绍何为手性药物。手性药物分子共同的特点是存在互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个是左旋体（S型异构体），另一个是右旋体（R型异构体），好比人的左手和右手。许多药物由手性分子构成，手性化合物进入生命体后，两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性，一个异构体可能是有效的，另一个异构体可能药效较低或具有其他的生理活性。首个上市的PPI奥美拉唑是左旋和右旋体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异，S型异构体对CYP2C19的依赖减小，药效的个体差异也相应减弱，埃索美拉唑就是奥美拉唑的S型异构体。其他PPI的单一异构体药物均在研发当中。研发单一异构体药物也许是未来获得影响因素更小的PPI的最佳途径。手性药物的工业化制备是医药行业的前沿领域，不同异构体化学组成相同，仅空间结构不同，因此分离极为困难，尤其是在批量工业化生产方面有较高技术要求。2001年的诺贝尔化学奖就授予了分子手性催化理论的主要贡献者。也正因为单一异构体在生产上的高技术要求，因此美国食品与药物管理局（FDA）规定，消旋体药物如能证明其中一种异构体生理活性更强并可以手性合成，在完成新药各期临床试验后，可认作创新药物申报注册。《论坛报》：起效时间是临床对PPI最为关注的特征之一，请介绍PPI的起效时间及影响因素。梁茂植：药物进入体内后起效快慢主要是由血药浓度达峰时间（Tmax）决定的，即单次服药后血药浓度达到峰值所需的时间。口服PPI在发挥抑酸作用前，首先在肠道被吸收，然后必须通过血液循环分布到胃壁细胞的分泌小管，在低pH环境下发生质子化，再环合成次璜酰胺，与激活的质子泵结合，从而抑制胃酸分泌。在这个过程中临床能观察到的客观指标只有Tmax，其长短取决于PPI从吸收部位经血液循环到达胃壁细胞的时间，故判断PPI起效快慢的主要指标应为Tmax。埃索美拉唑的Tmax为1.6小时，其他PPI的Tmax均长于埃索美拉唑（表），故可推论埃索美拉唑起效较快。药物的离子化程度也是影响药物跨膜被动转运，吸收、分布和排泄的重要因素。离子化程度由药物解离常数（pKa）以及所在溶液的pH环境共同决定。对PPI而言，在胃壁细胞分泌小管的低pH环境下发生离子化（即质子化）的速度和程度也是影响抑酸作用的因素。当局部pH值等于pKa时，50%的PPI发生质子化。各种PPI有其固定的pKa值，在几种PPI中，以雷贝拉唑的pKa值更有利于发生质子化（pKa为5），但所有PPI的pKa都远高于1，因此，在胃壁细胞pH为1的酸性分泌小管中，任何一种PPI的解离速度相差无几，由此造成的解离时间也仅有数分钟的微小差别，相对于Tmax的差异来说，如此微小的解离时间差别不会对PPI起效时间造成显著影响。此外，埃索美拉唑系微囊化制剂，在胃内先崩解成抗酸微囊，再转运均匀分布于十二指肠和小肠，有利于其快速吸收，而其他PPI均为肠溶制剂，在肠道内才开始崩解，这可能也是埃索美拉唑吸收迅速、起效较快的原因之一。《论坛报》：如何看待PPI与抗血小板药物氯吡格雷之间的互相作用？梁茂植：两者的相互作用主要与CYP2C19及其基因多态性有关，但现有的国际临床研究并未得出一致性结论。目前FDA未明确提出禁止两者合用，仅提醒临床医师在应用氯吡格雷时应考虑基因多态性问题，与PPI合用时也须谨慎。国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析徐涛河南中医学院第一附属医院：450000【摘要】本文对几种国内常见的质子泵抑制剂做了简单的对比分析。发现每种PPIs又各有特点。奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑高。泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定。雷贝拉唑无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，由于具有代谢上的优势，相同剂量比奥美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更强，个体差异较小，疗效较稳定。【关键字】质子泵抑制剂；奥美拉唑；兰索拉唑；泮托拉唑；雷贝拉唑；埃索美拉唑；艾普拉唑质子泵(protonpump)又称胃酸泵，其实质是一种H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPIs)为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。一、常见质子泵抑制剂及其分类自1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来，全球已有9个PPI产品上市。这些PPI产品上市的详细情况请见表1。从药理学角度可以把PPIs分为两代：第一代PPIs包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。这些药物都存在难以克服的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需多次用药后（即几天后）才能取得最大抑酸效果，且具有明显的夜间酸突破现象(nocturnalacidbreakthrough,NAB)，不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数。药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显；第二代(新一代)PPIs如雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、莱米拉唑等则有共同的优点，起效更快，抑酸效果更好，没有明显的NAB，能24小时持续抑酸，个体差异少，与其他药物相互作用少iii。表1全球已上市的PPIs产品通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家上市时间奥美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典AstraHassie瑞士1988兰索拉唑/lansoprazole达克普隆（Takepron）日本Takeda法国1991泮托拉唑/pantoprazole泰美尼克（Pantotoc）德国BykGulden德国1994雷贝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信(Nexium)美国AstraZenca英国2000Revaprazan（酸泵抑制剂）Rebanex韩国Yuhan韩国2007艾普拉唑/Ilaprazole壹丽安（Aldenon）韩国Il-Yong(丽珠集团获得知识产权)中国2008右兰索拉唑/DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美国2009莱米诺拉唑(Lemino-razole)Leminon日本化学制药公司和KyorinPharm公司日本2010二、国内常见的质子泵抑制剂药理学比较目前，国内常用的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑，其中奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代PPIs，雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑属于第二代PPIs。现将这几种PPIs的优劣势分析如下，以便临床上更合理的应用。PPIs临床主要用于：消化性溃疡、胃食管返流性疾病（GERD）、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）、并与抗菌药合用根除Hp。1消化性溃疡3.iiiPPIs均为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管，在小管胞腔中的酸性环境下，与H+结合，进一步形成活性产物，一般为磺酰胺基化合物，与质子泵不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使平pH值24h维持稳定，所以，PPIs日服1次，药效可持续24h。由于PPIs是作用于壁细胞胃酸分泌的最后步骤，因此是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。奥美拉唑：口服20mg/d，治疗十二指肠溃疡，疗程2周，愈合率一般为75~80%，疗程4周愈合率为90%以上；治疗胃溃疡，疗程4周愈合率为70~80%，疗程8周愈合率为90%以上。兰索拉唑：治疗十二指肠溃疡，口服30mg/d，与口服奥美拉唑20mg/d相比，2