超声引导经皮介入治疗肝癌的现状

肝癌的局部介入治疗是在医学影像学的基础上，以影像设备和技术进行精确引导定位，将药物、生物制剂、基因治疗制剂以及高新医疗科技材料等注入肿瘤内部进行治疗的一种方法。超声引导技术具有实时监控，引导准确、创伤小、安全有效、操作简单和可重复性等优点，现已成为与外科手术治疗，区域性血管介入治疗并重的三大主要肝癌治疗方法之一。达到了有效治疗肿瘤或者是减瘤，减轻症状目的，提高了患者生活质量，延长了生存时间。随着超声技术的发展和人们对生活质量要求的不断提高，超声引导微创介入治疗已成为肝癌治疗领域最为活跃、具有广阔发展前景的一个新兴专业领域，必将在人类肝癌的治疗中发挥越来越重要的作用。未来的超声介入治疗必将对传统的医学模式产的深远而重大的影响，在现代医学中的地位将越来越重要。[关键词]肝癌；超声检查；介入性；治疗肝癌是世界范围内最常见恶性肿瘤之一，手术切除仍是肝癌的首选治疗措施。但由于其起病隐匿，我国肝癌患者约70％在发现时已为晚期，且受多种因素影响，仅20%左右能手术切除。因此，肝癌的非手术治疗就变得非常重要。肝癌非手术治疗方法有区域性血管介入治疗和局部间质介入治疗。超声引导下的局部介入性治疗作为一种局部原位杀灭肿瘤的方法有了较大进展，已成为临床非手术治疗领域中不可缺少的新技术。目前超声引导下肝癌介入治疗方法有两大类数十种，即超声引导化学消融治疗和超声引导热消融治疗。本文就将这些技术作一综述。1化学消融治疗超声引导局部间质化学消融治疗是指在超声引导下将注射剂注入肿瘤内，通过化学或物理效应使肿瘤坏死。目前常使用的注射剂包括无水酒精、醋酸、热盐水或高温蒸馏水、放射性核素、生物制剂、鱼肝油酸钠无水酒精溶液等。1.1超声引导经皮瘤内无水酒精消融治疗（PEIT）无水酒精的作用机制是利用无水酒精的蛋白凝固作用，脱水作用以及血管栓塞作用达到肿瘤的局部消融。Sugiura等首先将PEIT治疗肝癌应用于临床，日本学者杉浦信之等亦曾报道用于治疗小肝癌。国外Livraghi等报告直径≥5cm也可用PEIT治疗，并观察1066例的治疗效果，总的3、5、7年生存率分别为72.3％、43.2％和27.0％。国内林学英等对746例患者PEIT治疗后的远期疗效进行观察，取得较满意效果。罗长庚等对60例肝癌患者随机分组，手术组术后1、3、5年生存率虽均高于PEIT组，但两组比较差异无统计学意义（P0.05），所以PEIT接近临床上的肝癌手术治疗效果。有学者通过对40例肝癌患者PEIT和经皮高温蒸馏水注射治疗对比得出，两者治疗肝癌疗效稳定可靠，且各有优缺点。在PEIT量化治疗方面，国内学者林礼务等研究较多。而吴永梅等在PEIT治疗中计算出无水酒精注射量与肝癌弥散范围的相关系数。目前，PEIT治疗肝癌在技术上作了一些改进，主要有专用针具的使用，无水酒精加热，与其它方法联合治疗等。PEIT是如今世界范围内化学消融中应用最广泛的，但由于酒精的弥散不均匀性和不可控性，且对较大肿瘤治疗次数较多等缺点，主要还是用于小肝癌的治疗。1.2经皮醋酸注射治疗（PAIT）醋酸的作用机制是使癌细胞脱水固定，蛋白质变性，凝固坏死。醋酸属弱酸性，穿透性好，理论上在用量，疗程上比无水酒精要好。Ohnishi等研究表明，当醋酸浓度为40％～50％时，肿瘤的治疗效果最理想。刁雪红等认为，PAI的适应证主要用于直径不超过3cm，病灶不超过3个的小肝癌，也可用于3~7cm肝癌无肝肾功能损害及大量腹水者，或是术前或术后的辅助治疗，无绝对禁忌症。有研究用肝动脉温热化疗栓塞结合经皮肝穿瘤内注射30％醋酸治疗原发肝癌两个周期后甲胎蛋白（AFP）下降程度和肿块缩小程度较单用一种方法明显要好。目前国内外PAIT应用的少，可能是醋酸的取得、处理不如无水酒精方便，且并发症较无水酒精治疗多等缺点。临床报道的也少。1.3经皮热盐水注射治疗（PSIT）或经皮高温蒸馏水注射治疗（PHDT）PSIT的作用机制是利用热盐水的高温效应直接杀死癌细胞，而PHDT除了利用高温效应外，还可依靠其低渗特性引起细胞肿胀和崩解死亡，即高温作用和低渗作用。Honda等用PSIT对于瘤体直径小于3cm的肝癌患者疗效与PEIT相似。何文等利用PHDT治疗肝癌时发现，蒸馏水的低渗作用进一步使肿瘤细胞崩解坏死，在一周后使坏死区仍进一步扩大。同时机体抗体及C3、C4均升高，活检坏死区周围炎性细胞、淋巴细胞和吞噬细胞浸润，说明治疗后机体免疫反应增强。黄进等用PSIT加干扰素瘤内注射治疗肝癌效果显著，安全性高，能提高免疫功能。PSIT与PHDT的缺点是瘤体内温升受推注速度影响，当推注一定剂量后，瘤体内压力升高，注入速度减慢，肿瘤边缘温度不能升高，影响疗效。另外，大量推注液体所产生的高压是否引起癌细胞扩散尚无定论。1.4经皮瘤内置入放射性核素治疗目前报道最多的放射性核素是釔-90玻璃微球（Y-90glassmicrosphere，Y-90GM）。其机制是将放放射性核素Y-90密封于玻璃微球注入肿瘤内，利用其释放β射线来杀灭肿瘤细胞。朱鹰等对22例共28个肝癌在超声引导下瘤内注入核素90Y-GTMS后2～30个月的随访显示，有89.3％的肿块缩小，3例停止增大。放射性核素也表现出许多并发症，如肝肺、肝胃等分流及骨髓抑制等，而其半衰期短，仅64h，药源供给限制了其临床应用。1.5经皮穿刺基因治疗其作用机制是应用理化或病毒介导的DNA转移方法，将正常有功能的基因置换缺陷基因或将新的基因转移到靶细胞内，使其表达而发挥作用。常见的基因疗法有：反义基因治疗、自杀基因治疗、免疫基因治疗、抑癌基因治疗、联合基因治疗、基因载体等。Pietersen等报道将带有表达凋亡蛋白基因的腺病毒载体直接注射入瘤内，结果显著限制了肿瘤的生长，表明瘤内注射是一种较为有效的给药途径。国内贡雪灏等运用超声引导下瘤体内注射重组人p53腺病毒治疗晚期肝癌，即控制肝癌基因治疗的靶向性，又能对基因药物疗效进行影像学评估，具有较高的临床应用价值。研究表明：RNA干扰技术（RNAinterference，RNAi）作为一种基因沉默技术，能高效且特异地抑制相关基因的表达，为肝癌的基因治疗提供了新的手段和希望。目前在基因治疗中，靶基因的选择和载体的有效性、安全性、导向性等方面是重点。肝癌基因治疗的未来发展方向有以下几方面：①多基因联合治疗。②降低机体对腺病毒载体的免疫排斥作用。③使用增殖腺病毒载体进行肝癌的基因治疗。④基因治疗与放疗、化疗、热疗相结合的综合治疗方案。⑤使用免疫增强因子。⑥寻找新的肝癌特异性转录调控元件，或新的肝癌特异性抗原或特异性表达蛋白。⑦寻找新的病毒表达载体。⑧进一步明确肝癌的细胞信号传递机制。⑨目前microRNA是基因诊断与治疗的热点，有可能是打开基因治疗难题的一把新钥匙。1.6经皮鱼肝油酸钠无水酒精溶液注射治疗（PMAI）抗肿作用机制除了无水酒精的蛋白凝固和脱水作用，血管栓塞作用外，鱼肝油酸钠有改变细胞内外环境和增强免疫作用。使用方法为鱼肝油酸钠与无水酒精按5∶95重量比制成，主要适用于小于3cm的小肝癌，PMAI疗效优于单纯PEIT，可视为PEIT的联合治疗。2超声引导热消融治疗超声引导局部间质热消融治疗是指超声引导经皮穿刺将能量导入肿瘤内部，对肿瘤细胞进行原位灭活。热消融包括：射频消融，微波消融，激光消融，冷冻消融及聚焦超声消融等。2.1超声引导经皮射频消融（RFA）治疗RFA的工作原理是将电极针置入肿瘤组织内，接通射频发生器，当电子产生器产生RF电流的工作频率为460～500kHz时，电流向接地板传输，激活了电极针周围组织中离子成份，正负离子在射频电场中高速振动的摩擦，继而转化为热能，产生高热，而电极针本身不发热，其热能随时间逐渐向外周传导，导致局部肿瘤组织热变性及凝固性坏死。国外学者早在1891年首次进行了活体肝组织射频消融实验。Rossi等首先报道了超声引导下射频消融治疗小肝癌，取得了与PEIT类似的效果。陈宝定等总结分析超声引导下应用Cool-tip射频消融系统治疗小肝癌的疗效，术后1、3个月肿瘤局部完全消融率达95.0％、90.0％；患者术后1、2年总生存率分别为96.3％、88.9％；有与手术治疗相当的疗效，并具有并发症少、损伤小的优点。射频消融治疗大肝癌方面研究表明：RFA可作为大肝癌治疗的一种补充手段，对无手术指征或不愿意接受手术治疗的肝癌患者只要条件允许，可选择RFA治疗。肝癌组织内HSP－70表达水平、临床分期、肝功能分级、肿瘤灭活、AFP表达均与大肝癌RFA治疗效果有关。有学者将射频消融与肝动脉栓塞联合运用治疗肝癌取得较好成果。吴薇等对大样本446例肝癌进行射频消融治疗后长期随访证实，肿瘤的灭活率及5年生存率均优于或接近国内外报道，并提出规范化治疗的意义。有关专业委员会制定了肝癌局部消融治疗规范。近年来，超声造影发展迅速，超声造影可以显示出局部治疗的治疗区域形态以及残存肿瘤表现，并确定将此作为靶治疗区域，为再次补充治疗提供导向作用，是评价肿瘤治疗后近期疗效的有效手段。RFA是所有消融治疗中应用最广泛的，早在1996年就通过了美国食品与药品管理局的认证，经过多年的经验积累，现在被公认为首选的肝癌消融术。相对于PEIT治疗次数明显减少，且对较大肝癌效果较好，其缺点是治疗费用较高。2.2超声引导经皮微波消融治疗（PMCT）PMCT的机制是利用电子器件产生微波场，微波场内的分子剧烈运动与碰撞摩擦，从而产生热量，直接杀死肿瘤细胞，凝固肿瘤滋养血管，提高宿主免疫功能，降低肿瘤扩散转移率。PMCT是20世纪90年代发展起来的治疗肝癌的新技术，其具有热疗效率高、创伤小、原位灭活肿瘤彻底、并发症少等优点。目前的微波消融的应用已远远超过了小肝癌这个范围，完全消融一般用于单发肿瘤直径≥6.0cm，多发肿瘤≥3个且每个肿瘤直径≥4.0cm，无门静脉癌栓或肝外转移者。刘英俊等报道，PMCT治疗肝转移癌，首次消融后患者的l、3、5年累计生存率分别达到为78.7％、53.6％、42.2％。而与大血管或肝周器官紧邻且无明显间距的特殊部位病灶PMCT治疗方面，30例患者微波消融治疗操作均顺利完成，消融后，较严重并发症的发生率为6.7％，局部复发率为5.1％，取得了较满意效果。超声造影是PMCT治疗肝癌术后随访和早期发现复发或转移病灶的首选影像学检查方法。PMCT目前主要是中国和日本应用较多，可望成为肝癌非手术治疗的重要手段。2.3超声引导下激光消融治疗（ILA）ILA的机制是将光能转变为热能杀灭肿瘤细胞。方法是在超声或CT，MRI引导下经皮穿刺肿瘤插入一根或多根光导纤维，采用低功率激光凝固治疗肿瘤组织。有报道ILA肝癌取得较好的近期治疗效果，其1、2、3年生存率分别达到94％、77％和56％。ILA还可以治疗肝癌的门静脉癌栓。ILA的主要缺点是光波在组织中传导有限，且光纤周围可产生炭化，与其它热消融相比治疗范围较小。2.4超声引导下冷冻治疗超声引导下冷冻治疗是随着细刀头氩氦刀的应用才广泛开展的，氩氦刀冷冻治疗的机制是运用冷冻和加热交替杀灭癌细胞。方法为将探针插入肿瘤后，先释放氩气，使瘤内迅速产生-140℃左右低温，将肿瘤冻成一个冰球，再注入氦气，快速解冻，同时用微波升温到100℃，使癌细胞脱水破裂，小血管被破坏，肿瘤组织缺氧坏死。陆荫英等认为对于不能手术切除的肝癌，无论是原发或是继发，冷冻治疗都是一种重要选择，冷冻消融后的瘤苗作用还能提高患者的抗肿瘤免疫力，冷冻导致的血管栓塞能阻止肿瘤通过血行转移。徐克成等认为冷冻治疗具有超越其他治疗方法的若干优点：仅消融肝内肿瘤组织，而少伤及正常组织；由于大血管流动血流的温热作用，冷冻可安全地治疗临近大血管的肝肿瘤；冷冻比手术更适宜治疗肝多发性肿瘤。有研究表明，在对80例大肝癌（5cm）接受经皮冷冻，反复酒精注射序贯治疗疗效观察中发现：单纯冷冻后靶组织完全坏死者仅见于56.3％的病例，而联合酒精注射后完全坏死发生率增加至88.8％。氩氦刀治疗技术较成熟，国外常规用于治疗前列腺癌，但是国内超声引导下氩氦刀冷冻治疗肝癌应用时间尚短，远期疗效也有待进一步观察。