第39章-В-内酰胺类抗生素

第四十章-内酰胺类抗生素（-lactamantibiotics）一、-内酰胺类抗生素的共性二、青霉素类抗生素三、头孢菌素类抗生素四、非典型-内酰胺类抗生素五、-内酰胺酶抑制剂讲授内容β-内酰胺类抗生素（-Lactamantibiotics）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是：青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸。一、-内酰胺类抗生素的共性1.化学结构相似：CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点BA1234R1CNHSNOOR2COO-7123456头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸2.有交叉过敏反应完全交叉过敏头孢菌素类天然青霉素半合成青霉素一、-内酰胺类抗生素的共性3.抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。一、-内酰胺类抗生素的共性（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）改变PBPs（四）胞壁外膜通透性改变(五)增强药物外排（六）自溶酶缺少一、-内酰胺类抗生素的共性细菌产生耐药性的机制相同（一）产生水解酶最常见的机制金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素绿脓杆菌-内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合牵制机制广谱青霉素-内酰胺酶2~3代头孢菌素形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合头孢菌素+结合（三）靶位结构改变PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2高度耐药PBP的量：增加低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药突变二、青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。分类天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。（一）天然青霉素青霉素G（PenicillinG）第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；【抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌4、流感杆菌与百日咳杆菌等5、放线菌、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定【临床应用】首选用于敏感的G+球菌杆菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；6、放线菌病【不良反应】1.过敏反应主要不良反应表现：药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；(5)注射后观察30min（5）作好抢救准备——首选肾上腺素皮试注意事项：1.第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.用药间隔24h以上重作皮试；4.皮试阳性者禁用青霉素2.赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素（一）半合成青霉素1.耐酸青霉素类——苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶可口服抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染（一）半合成青霉素2.耐酶青霉素类——异唑类青霉素甲氧西林苯唑西林氯唑西林特点：耐酸耐酶可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（一）半合成青霉素3.广谱青霉素类药物：氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林等耐酸——可口服，不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。（一）半合成青霉素4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林、哌拉西林特点：不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶四、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定3、过敏反应发生率低常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢尼西cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他啶ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis等（一）体内过程1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障3.排泄：主要经肾脏排泄注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄（二）抗菌作用抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成阻碍细胞壁合成杀菌药（-）（三）临床应用第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于敏感菌所致感染，肺炎、胆道感染及其他组织器官感染第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染（四）不良反应1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代多见注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素等3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐5.其他：二重感染等各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强更稳定同上无毒大一、二、三代头孢作用比较一代二代三代G+++++++G-++++++绿脓杆菌--有效厌氧菌-有效有效对-内酰胺酶稳定性G--++++++肾毒性+++-五、非典型-内酰胺类抗生素化学结构：-内酰胺环杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂（一）头霉素类头孢西丁（Cefoxitin）1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于盆腔、腹腔、妇科的混合感染（二）碳青霉烯类亚胺培南（亚胺硫霉素)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染（三）氧头孢烯类拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强（四）单环-内酰胺类抗生素氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染（五）-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（ClavulanicAcid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内酰胺酶作用弱；3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染小结（一）1、-内酰胺类抗生素包括两类：2、-内酰胺类抗生素共同的化学结构：3、-内酰胺类抗生素的抗菌机理：4、细菌最常见的耐药机制：6、青霉素类分为哪几类？7、天然青霉素为谱期剂青霉素类、头孢菌素类-内酰胺环PBPs,抑制细胞壁合成产生水解酶-内酰胺酶窄繁殖杀菌小结（二）8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？9、青霉素的主要不良反应：最严重不良反应：首选抢救药物：10、青霉素过敏反应的防治措施11、头孢菌素类与青霉素相比的特点12、各代头孢菌素类发展的基本规律13、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？14、亚胺培南需与何药合用？过敏反应过敏性休克肾上腺素西司他丁1.对青霉素最易产生耐药性的细菌是2.青霉素的作用靶位是3.青霉素的主要抗菌机制是4.青霉素对下列那种细菌基本无效A破伤风梭菌B脑膜炎球菌C梅毒螺旋体D溶链球菌E变形杆菌5.治疗梅毒、钩端螺旋体病应首选6.Β内酰胺类抗生素的抗菌作用机制？7.叙述青霉素G最严重的不良反应及防治措施？