肺动脉高压

肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，可导致右心衰竭甚至死亡，是严重危害人民健康的医疗保健问题。其中动脉型肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension,PAH）过去被认为是“不治之症”，平均生存期只有2.8年。近年来，随着对肺动脉高压发病机制认识的不断深入以及大量新型药物的研发，使得PAH的治疗进入了多元化时代，以干预PH病理生理过程为目标的内科治疗，不仅使PAH患者临床症状得到控制，同时有效地延长了患者生存期，改变了既往单纯使用扩血管药降低肺动脉压的局面。目前PH内科治疗主要涉及以下几方面：一、一般治疗是PAH的基础治疗，主要指氧疗、抗凝、利尿和强心等对症支持治疗。实验研究表明，PAH患者往往存在血液高凝状态，存在肺血栓栓塞症或原位血栓形成的风险，而充分抗凝治疗能够显著提高PAH生存率。另外氧疗、强心、利尿等对症治疗则可纠正患者低氧血症、右心高负荷状态，从而有效缓解临床症状。二、靶向药物治疗1.针对前列环素途径的药物前列环素及其类似物是一类强烈的血管扩张剂，是最早用于PAH靶向治疗的药物，包括依前列醇、曲前列环素、贝前列素及伊洛前列素等。大量临床试验证实前列环素类药物能够改善患者的临床症状、WHO功能分级、6分钟步行距离（6MWD）及血流动力学指标。对于重度PAH，该类药物能够显著提高患者生存率。2.针对内皮素途径的药物这类药物通过阻断内皮素受体，抑制血管收缩、细胞增殖等病理过程，起到降低肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。目前应用于临床的药物有波生坦、安立生坦及马西替坦。多项研究均证实波生坦可以改善PAH患者的生活质量、WHO功能分级、血流动力学状况，并能延迟临床恶化时间。目前，波生坦和安立生坦均在我国上市。新近结束的SERAPHIN临床研究表明马西替坦能显著降低PAH患者病情加重及死亡事件的风险。马西替坦已于去年获得美国FDA及欧盟批准，作为单药疗法或联合其他药物，用于PAH的长期治疗。3.针对NO-cGMP途径的药物3.1磷酸二酯酶-5抑制剂通过抑制5型磷酸二酯酶，增加胞内环磷酸鸟苷水平，实现肺动脉扩张。目前在我国可应用的药物包括：西地那非、伐地那非及他达拉非。2005年进行的SUPER研究显示，西地那非(20mg、40mg、80mgpotid)能够改善PAH患者活动耐力，其中6MWD分别增加了45m、46m、50m，WHO功能分级至少改善1级的患者比例为28%、36%、42%；目前建议的使用剂量为20mg每日3次。PHIRST研究显示他达拉非(40mgpoqd)治疗，能有效改善PH患者生活质量，延迟临床恶化时间，但心功能分级则无明显变化。3.2鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱（Riociguat）是一种新型靶向药物，能激活鸟苷酸环化酶，促进环磷酸鸟苷合成，从而抑制PAH的进展。2013年被FDA批准用于PAH及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者。在其Ⅲ期临床试验中，CTEPH试验组比对照组6MWD增加了46米，PAH试验组则增加了36米，同时所有患者的临床症状、血流动力学指标、心功能分级均得到显著改善。目前越来越多的研究显示，联合靶向药物治疗能够通过药物间的协同作用，发挥最大疗效，同时还可减少单药使用剂量，降低药物副作用，已成为治疗PAH的一项重要措施。三、钙拮抗剂PAH患者需要慎重使用钙拮抗剂，对大多数患者而言，钙拮抗剂非但不能治疗肺动脉高压，反而会使患者的病情恶化，如出现体循环低血压、心排量减低、心律失常和水钠潴留等。PAH患者在使用钙拮抗剂之前首先需要进行急性血管反应试验，对于血管反应试验阳性的患者可以试用钙拮抗剂治疗。常用药物为硝苯地平和地尔硫卓，为促进充分的肺血管扩张，通常需要使用较高剂量的钙拮抗剂。四、其他治疗方法除上述常见靶向药物外，具有扩血管作用的中药制剂，如：丹参酮ⅡA磺酸钠，也被用于PH的辅助治疗，但其临床疗效观察试验仍在进行中。选择性肺动脉扩张剂如Rho激酶抑制剂、血管活性肠肽、钾通道开放剂、钙增敏剂等，在动物实验及小规模临床研究中也显示出改善PH症状及血流动力学指标的作用。5-羟色胺载体抑制剂能够抑制肺血管重塑，从而减缓PH疾病进展，成为PH的一种新型治疗方向。此外还有内皮组细胞移植治疗、转基因治疗等等也将为PH治疗开辟新的道路。相关阅读：近10年，肺动脉高压（PAH）的治疗发展迅速，治疗指南也在循证医学的基础上与时俱进。本文就当前PAH的最新治疗进展作一论述。PAH的治疗策略包括一般治疗及支持治疗、相关疾病治疗、靶向药物治疗和外科治疗等4方面。一、一般治疗和支持治疗1．一般治疗即使在PAH靶向药物上市后，一般治疗仍非常重要，其对维持患者的生活质量、降低再住院率非常有益，包括预防感染、监护下轻体力活动、避孕和心理支持。预防感染，包括每年常规接种肺炎链球菌和流感活疫苗。肺炎链球菌和流感是导致PAH患者肺炎的首要病因，而肺炎可导致7%的患者死亡，常规疫苗接种可减少PAH的感染发生率。推荐监护下进行轻体力运动。如果无法监护，应教育患者如何运动。日常运动训练可提高患者活动能力和生活质量。但需避免剧烈运动，以防加重病情，WHO肺动脉高压功能Ⅲ或Ⅳ级的患者推荐在监护下进行康复运动。女性PAH患者需要严格避孕。研究表明女性PAH患者妊娠期死亡率高达30%～50%。艾森曼格综合征患者，即使应用最好的支持治疗，病死率仍高达50%。PAH患者常发生死胎、早产和官内发育迟缓。因此，推荐有计划的避孕。避孕措施包括口服避孕药或曼月乐宫内节育器。单独使用孕酮类口服避孕药更受欢迎，因其还可避免雌激素带来的潜在风险。妊娠的前3个月内，治疗性终止妊娠应慎重。对于PAH患者和家庭而言，抑郁、焦虑等心理问题较为常见。对于某些患者应及时引荐心理医生。社交聚会对解决患者心理问题很有帮助。2．支持治疗包括口服抗凝药、氧疗、利尿和服用地高辛。使用口服抗凝药基于前期的病理学研究，尸检结果显示特发性肺动脉高压患者血栓性血管病变发生率较高。有报道指出PAH患者体内存在异常凝血和纤溶途径，此外日常活动量较少和有心室功能不全也会加大廊栓栓塞的风险。现有指南建议予以特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压和食欲抑制剂相关性肺动脉高压患者抗凝洞聍。使用抗凝药物时须考虑患者的出血风险，先天性心脏病和结缔组织疾病相关性肺动脉高压患者有较高的咯血和消化道出血风险，抗凝策略需个体化。优化的国际标准化指标（INR）依据各中心的实际情况而定（通常为1.5～3.O），本中心的推荐目标和北美一致，即INRl.5～2.5。吸氧对静息和运动状态下缺氧的患者均十分有益。低氧是血管收缩的强力诱导剂，高氧则可降低PAH患者的肺血管阻力。但目前尚无随机对照的临床研究证实长期吸氧的疗效。现有指南基于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗经验建议：动脉咀氧分压（Pa02）＜60mmHg的患者吸氧时间应＞15h/d。对于运动后出现严重缺氧、吸氧后可改善症状的患者，推荐门诊吸氧。利尿剂可有效减轻水肿和右心衰竭症状。减轻水肿可以改善肝脏、肠道和周围性水肿。因肠道水肿可导致PAH患者消化和吸收不良而必须对其进行控制。尽管没有针对PAH患者应用利尿剂的随机对照临床研究，经验告诉我们利尿治疗可改善患者症状、提高其生活质量。利尿剂类型和剂量的选择取决于临床医师。静脉袢利尿剂可以快速地减轻腹水和肠道水肿的PAH患者的前负荷，但需监测患者的电解质，避免低钾血症和肾前性氮质血症。地高辛可以短期迅速地提高PAH患者的右心室收缩力、提高心输出量，但长期疗效尚未证实。地高辛可改善患者症状，降低再入院率。二、相关疾病的治疗根据相关疾病将PAH分为不同亚类。应针对不同基础疾病邀请相关专家参与治疗。介入和手术可能对某些先天性心脏病相关性PAH患者有效。而对于PAH合并系统性红斑狼疮的患者而言，应首先控制其狼疮活动。根据患者的具体情况，详细咨询先天性心脏病、胸外科、风湿科、感染科、血液科和遗传学专家十分必要。三、靶向治疗1．钙通道阻滞剂目前临床上应用的PAH靶向治疗药物绝大多数出现于最近20年，主要针对PAH发病机制发挥多重肺血管扩张作用。钙通道阻滞剂是临床应用时间最长的靶向治疗药物，然而其仅对极少数急性肺血管扩张试验阳性的特发性肺动脉高压患者有效。已证实硝苯地平、地尔硫革和氨氯地平均有效，治疗剂量分别为120～240mg/d，240～720mg/d和20mg/d。钙通道阻滞剂会影响心率，对于心率较快的患者倾向选择地尔硫卓，过大剂量钙通道阻滞剂可引起患者头晕、低血压和周围性水肿等不良反应，所以建议缓慢增至最大耐受剂量。钙通道阻滞剂治疗有效的患者预后良好。对于急性肺血管扩张试验阴性或未进行此项检查患者不应予以钙通道阻滞剂治疗。而对于结缔组织疾病相关性肺动脉高压患者而言即使急性肺血管扩张试验阳性，钙通道阻滞剂亦对其无明显疗效。2．前列环素类似物前列环素是血管内皮细胞产生的一种天然活性血管扩张剂，具有抗增殖、细胞保护和抗血小板聚集的活性。PAH患者前列环素代谢途径常下调，因而人工合成的前列环素类似物可治疗PAH。依前列醇是第一个获得批准用于治疗PAH的靶向药物，半衰期较短（3～5min）。与前列环素类似，在体内极不稳定，治疗时只能通过中心静脉滴注，室温下稳定性只能维持8h。随机对照临床研究证明依前列醇可改善特发性肺动脉高压患者的症状、心功能和生存率。依前列醇对硬皮病相关性肺动脉高压和无法手术的慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）等均有效。治疗时，依前列醇只能通过永久性隧道式导管持续泵入，所以导管相关并发症（输液泵故障、导管堵塞和感染）是影响依前列素醇广泛应用的最主要因素。依前列素醇常见的不良反应有潮红、腹泻、头痛和恶心呕吐。曲前列尼尔是一种前列环素类似物，稳定性远超依前列醇，可通过皮下或静脉持续泵入途径治疗患者。可通过类似胰岛素泵的微小泵实现皮下泵入，这种泵不仅体积小、易操作，而且可将患者不适感降至最低。最常见的不良反应为注射部位疼痛，其他常见不良反应有脸红、呕吐、脓肿等。曲前列尼尔的有效性得到了大型随机对照试验的证实，可改善患者的活动耐量、廊液动力学参数和临床症状。伊洛前列素是一种更稳定的人工合成前列环素类药物，有多种剂型可供选择（如口服、吸入和静脉滴注）。AIR研究证实了吸入伊洛前列素的疗效（2.5～5μg/次，6～9次/d，平均30μg/d）。小剂量静脉滴注伊洛前列素的疗效同依前列醇相似，尚无口服伊洛前列素治疗PAH的研究报道。吸入伊洛前素比依前列醇更温和且耐受性更好，但由于需要频繁吸入和引起口干，患者依从性成为治疗的关键因素。3．内皮素受体拮抗剂内皮素是一种主要由内皮分泌的小分子物质，其受体主要表达于内皮细胞、血管平滑肌细胞。内皮素与细胞增殖和肺血管收缩相关。有研究报道PAH患者血清内皮素浓度明显升高，且血管平滑肌内皮素受体过表达，因而内皮素受体拮抗剂（ERA）可能是PAH的靶向治疗药物。目前，波生坦、安立生坦和马西替坦已经获美国FDA批准用于PAH治疗。波生坦是内皮素A和B受体的双重拮抗剂，是第一个口服PAH靶向治疗药物，也是第一个获批的内皮素受体拮抗剂。多项大型随机对照临床研究证实，波生坦可有效治疗中重度肺动脉高压患者（BREATH-1、BREATH-2和EARLY研究），BREATH-5研究又证实了其对艾森曼格综合征的疗效。约10%的PAH患者服用波生坦后出现肝酶升高，但减少剂量或停药后可逆转。相对常见的不良反应有鼻塞、水肿、头疼和胃肠道反应。安立生坦是第二个批准上市的内皮素受体拮抗剂，是一种选择性内皮素A受体拮抗剂。在欧美完成的2项随机对照临床研究（ARIES-1和ARIES-2）表明，安立生坦5和10mg，每日1次，均可提高PAH患者的运动耐量。开放标签研究显示安立生坦长期（2年）疗效好，安全性也较高，肝酶升高并不常见，但周围性水肿较波生坦常见。马西替坦是2013年刚获得美国FDA批准的新型口服内皮素受体拮抗剂，可显著降低PAH患者的致残率和病死率（SERAPHIN研究）。有关马西替坦治