肺癌的放射治疗

肺癌的放射治疗因临床症状就诊的患者中，当被确诊为肺癌时，多数已失去手术治疗的可能。根据相关资料表明，1/3肺癌患者的肿瘤属早中期，有手术探查的可能性；1/3患者的肿瘤尚局限于胸腔，但是局部肿瘤较广泛，已不能切除；余下1/3患者已到IV期，发生了远处转移。除了部分I期非小细胞肺癌（NSCLC）可考虑单纯手术治疗外，目前国际上对肺癌的治疗策略，无论是NSCLC还是小细胞肺癌（SCLC），都强调多学科综合治疗。放疗是肺癌综合治疗中的一个主要手段，在国际上已被广泛研究和应用。1不能手术切除NSCLC的放射治疗1.1伴有内科疾病不宜手术或患者不愿接受外科处理的NSCLC外放疗对不宜手术或不愿接受外科处理的NSCLC患者较合适，但生存情况不及外科切除，有可能是选择患者的差异。因为从外科转到放疗科的患者，有一部分患者一般情况较差，特别是肺功能不好，易并发放射性肺炎；而且外科手术后分期与术前有差异，术前为Ⅰ期的肺癌患者,有25%～50%患者分期上升。对Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的放疗，主要问题是放疗剂量应给多少，也就是放疗量与肿瘤的大小、局部控制率和生存率之间的关系。小于3㎝的肺内原发灶，根治性放疗剂量一般需要65Gy；对较大的肿瘤，采用这样的剂量就很难达到完全缓解，因此肺癌的放疗量应根据肿瘤的大小、分期而定。大多数学者不主张早期肺癌进行纵隔淋巴结放射,特别是周围型肺癌。这是因为放射范围越大,对肺损伤越厉害，因此，如纵隔淋巴结没有转移，仅放疗原发灶即可。有报道不照射纵隔淋巴结的肺癌患者，仅有10%的早期肺癌会出现纵隔淋巴结转移，从而导致治疗失败；有报道即使对纵隔淋巴结预防放疗40Gy，仍有10%患者放疗后出现纵隔淋巴结转移，这说明对纵隔淋巴结放疗40Gy是不够的。1.2局部晚期肺癌的放疗对不能手术切除的局部晚期肺癌，放射治疗是重要的治疗手段之一，但单纯放疗生存率低，配合化疗或放疗缩小后再行手术是最佳的治疗方法。1.2.1单纯放疗：美国放疗治疗协作组（RTOG）在30年前就研究376例，接受不同放射剂量的局部晚期肺癌患者，用40、50、60Gy的放疗剂量，中位生长期9个月，5年生存率5%，短期生存率以60Gy为佳，局部复发率40Gy组为53%～58%，60Gy组为35%。1.2.2序贯放化疗与单纯放疗比较：由于局部晚期NSCLC患者放疗后，常出现远处转移导致治疗失败，因此放化疗序贯结合有相互弥补的优点。先前的一些临床试验采用序贯放化疗未得出阳性结果，究其原因是未用铂类的化疗药物及患者的一般情况差。以后选择含有铂类（DDP100mg/㎡×2,长春花碱5mg/㎡）结合60Gy的局部放疗，患者卡式评分大于80，体重下降不超过5%和血红蛋白压积〉30%，治疗结果是放化疗序贯组（n=78）中位生存期14个月，而单纯放疗组（n＝77）10个月（P＝0.006），三年生存率分别为23%与11%。1.2.3同步放化疗与单纯放疗比较：EORTC报道每日用DDP6mg/㎡结合55Gy的放疗较每周用30mg/m2DDP结合放疗或单纯放疗的疗效好，其3年生存率分别为16%、13%与2%。1.2.4序贯化疗＋放疗与同步放化疗的比较：有4个临床试验报告比较序贯化疗＋放疗与同步放化疗的临床效果。用MVP诱导化疗后结合56Gy放疗与同样的方案同步放化疗，5年生存率由9%上升至16%，但放射性食管炎亦增加。1.2.5RTOG比较：(1).DDP/长春新碱＋放疗60Gy序贯；(2).同时用DDP/长春新碱＋60Gy放疗，(3).同步DDP／用口服VP16＋超分割放疗69.6Gy。最后分析得出同步放化疗的中位生存期长（14.6vs17.1个月）。1.2.6放化疗的顺序：用卡铂＋泰素帝的化疗结合66Gy放疗有3种顺序。第一种是先化疗再放疗；第二种是诱导化疗后，放化疗同步；第三种是同步放化疗后再巩固化疗。同步放化疗发生食道炎者显著升高，第一、二种的治疗方法，中位生存期分别为11和12.5个月，而第三种方法中位生存期16.5个月。1.2.7巩固化疗：SWOG9019报告，对同步放化疗结束后再用DDP/VP16巩固化疗，Ⅲ期的NSCLC患者3年生存率为17%，SWOG9504报告用泰素帝巩固化疗，见图1，3年生存率为37%。巩固化疗值得进一步研究。1.3非常规分割放疗1.3.1分段放疗将放疗分为几个阶段，一般是放疗中间隔2～4周，令患者得到恢复。但RTOG73-01实践证明，40Gy分两段放疗较连续40Gy的放疗，其局部控制率较差。因此，现在都不用分段（中间休息2～3周）放疗方案。1.3.2超分割放疗每次1.2Gy，2次/d的放疗方案为超分割放疗，较常规的放疗（每次2.0Gy，1次/d），其放疗剂量上升。理论上讲，对肿瘤细胞的杀伤亦提高，对正常组织（慢反应组织）的不良反应不增加。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验，Cox采用超分割放疗方法用69.6Gy治疗局部晚期NSCLC，中位生存期13个月，但Ⅲ期临床试验并没有显示优点。加速超分割放疗：每次1.5Gy，3次/d，连续12天，共54Gy。加速超分割的理论是肿瘤细胞接受放疗后会加速再增殖速度。Ⅱ期临床试验显示放射性食管炎达100%，放射性肺炎10%，2年生存率34%。Ⅲ期临床试验：英国13个单位共同开展Ⅲ期临床试验，与常规60Gy放疗比较，加速超分割放疗5年生存率为29%，而常规分割放疗为20%。但严重放射性食管炎也从常规分割放疗的3%升至19%。2年后出现放射性肺纤维化者，常规分割放疗为4%，而加速超分割放疗为16%。加速超分割放疗增加了放疗科的工作量，且需要住院治疗，增加了患者的医疗费用。1.3.3适形放疗通过CT与放疗计划系统连接，图像重组，找出肿瘤范围，多入射角的放射治疗。这种精确治疗避免正常组织接受较高剂量照射。RTOG9311研究项目结果显示：如果37%的肺组织受辐射量不大于20Gy，适形放疗的安全剂量达77.4Gy；如果25%的肺组织受辐射量不超过20Gy，最大的肿瘤量可达到90.3Gy。1.3.4靶区确定标准靶区应包括可见原发灶和亚临床灶，如淋巴结包括放射野、同侧肺门、全纵隔淋巴结及锁骨上淋巴结均可以考虑。由于肺组织随呼吸运动及每次放疗摆位误差，扩大1～2cm的放射边缘。对亚临床灶，如未见到上述淋巴引流区域转移，放疗40Gy即可，随即针对临床灶放疗。增加放疗淋巴引流区，会提高肺部放疗并发症，因此，有的中心不预防照射淋巴引流区。SKCC报道有选择地放疗淋巴结，淋巴结复发率8%，而区域复发率65%，这说明已知的病灶（临床灶）控制好，才考虑纵隔和锁骨上淋巴结放疗。1.4PET的应用PET已成为放射治疗计划的参考。Mah报道，令3个有经验的放疗科医生参考CT或CT与PET融合勾划30例肺癌放疗病灶。有了PET参考，30个患者有7个从根治放疗更改为姑息放疗，另外23例中，5例从淋巴结阴性转成淋巴结阳性。利用PET，靶区扩大者占30%～76%，缩小者占24%～70%。PET提高靶区勾划的准确性。2Ⅳ期肺癌的外放疗放射治疗原发性肺癌是肺癌综合治疗的主要手段之一。随着手术、化疗、放射治疗的合理综合治疗及影像诊断水平的不断提高，肺癌患者的生存期明显延长，肺外转移灶的发生率亦随之增加。因此，如何有效控制肺外病灶，提高患者生存质量，从而延长患者生存期也日益成为备受关注的问题。本节着重介绍肺癌患者出现脑转移、骨转移、肾上腺转移、肝转移及合并胸水或心包积液的放射治疗情况。2.1原发性肺癌脑转移脑转移性肿瘤以原发性肺癌最常见。原发性肺癌中又以小细胞肺癌和腺癌向颅内转移最为常见。由于肺癌颅内转移属于肿瘤晚期，治疗的主要目标是缓解中枢神经系统症状和延长生命。近几年对肺癌脑转移的报道越来越多，且有Ⅲ期临床试验的资料，使我们比较清楚地了解肺癌脑转移应如何确定治疗方案。尽管如此，肺癌脑转移患者的预后仍不容乐观。NSCLC出现脑转移，其中位生存期仅3.1个月。肺癌颅内转移患者预后的主要因素有颅内转移灶数目、颅外病灶的控制情况、治疗方法。有报道250例NSCLC颅内转移，如单个颅内转移灶，其手术切除1年生存率为26%，非手术切除者为11%（P＝0.05）。如仅出现颅内转移而颅外病灶控制良好，其1年生存率为21%，如颅外肿瘤灶未能控制，1年生存率仅6%（P＝0.001）。因此颅外病灶的合理控制很重要。放射治疗剂量亦起重要作用，作者总结放疗剂量，以全颅放疗30Gy再缩小放射野至转移灶局部加量，或仅全颅照射30Gy，或全颅照射20Gy，其1年生存率分别为35%、23.5%、4%（P＝0.001）。近年来立体定向放射治疗（所谓的X刀或γ刀）脑转移肿瘤的报道渐多，结果亦颇有争论。有报道70例NSCLC，采用全颅外放疗、立体定向放疗和全颅结合立体定向放射治疗三种方法，结果如表1所示，作者认为全颅放射治疗仅减少颅内新病灶的发生率，未能显著提高生存率。但是作者所挑选的患者均为颅内单个转移灶，对颅内多发病灶不宜单纯使用立体定向放射治疗。对全颅与局部定向放射治疗相结合，其生存期10.6个月，与单纯手术切除相似。从表1看，导致肺癌患者脑转移死亡的主要原因是颅外病灶因素。亦有报道运用立体定向放射治疗的生存期并无明显改善。这可能与肿瘤类型、分期、治疗方法不同有关。因此，正确选择放疗适应证很重要。小细胞肺癌脑转移发生率相当高，一旦出现脑转移，其2年生存率仅1.7%。由于小细胞肺癌颅内转移都倾向于多发性，因此，立体定向放射治疗并不提高患者的生存期。几年前对小细胞肺癌是否进行预防性全颅放射治疗仍有很大争议。目前主张对原发灶控制满意的小细胞肺癌患者进行预防性全颅放射治疗。至少有2篇报道Ⅲ期临床试验支持小细胞肺癌患者化疗完全缓解后应行全颅预防性放射治疗。其3年生存期为：预防性全颅放射治疗组20.7%，未预防性全颅放射治疗组15.3%；另一报道4年生存率分别为22%和16%，而长期生存率（≥5年）无显著差别[6]。目前争议较大的是小细胞肺癌全颅放射治疗的时间安排与剂量控制。进行全颅预防性放射治疗应安排在何时，有的主张在第一次化疗就应开始预防性全颅放射治疗，但这时不明确原发灶对放射治疗的反应如何，是否能达到完全缓解，如不能完全缓解而行全颅预防性放射治疗就失去意义。故也有主张通过放化疗原发灶完全缓解以后再预防性全颅放疗。对预防性放射治疗的剂量大部分是主张24～30Gy/3周，目前尚无几种不同放射治疗剂量比较的前瞻性临床试验。2.2原发性肺癌骨转移的放射治疗在欧美国家，原发性肺癌骨转移是继乳腺癌骨转移之后，导致骨转移癌的第二位恶性肿瘤，约有20%的骨转移癌患者，其原发灶为原发性肺癌[7]。在我国，由于乳腺癌的发病率远低于欧美国家，而原发性肺癌的发生率在上升。因此，骨转移癌的原发灶以肺癌位居前列。原发性肺癌骨转移的诊断与治疗与其他肿瘤出现骨转移的诊断与治疗有其共性，也有个性。转移性骨肿瘤的诊断是根据患者有肿瘤病史，表现为疼痛及影像学检查发现有骨组织破坏。临床上很少强调需要转移灶的细胞学证据。骨转移性肿瘤的治疗可以外科手术、内外放射治疗、骨膦治疗和止痛药物对症处理等。接受外放射治疗的患者有一半属于姑息性治疗，对这些接受姑息性放射治疗的患者又以转移性骨肿瘤最多，且止痛效果最好。骨转移肿瘤患者以肺癌、乳腺癌、前列腺癌为多数，四川省肿瘤医院报道184例病理诊断证实为原发性肺癌，进行全身骨扫描，骨转移阳性率为66.3%（122/184）。转移部位以胸部骨（肋骨、锁骨、胸骨、肩胛骨）最多见，占35%；脊柱骨占25.7%；盆骨22.4%；肢体骨占15.6%；颅骨占1.8%。多发性骨转移灶占81.15%（99/122）。放射治疗骨转移性肿瘤的有效率超过90%。尽管疼痛的指标有一定的主观性，但放射治疗的确明显缓解骨转移性疼痛。放射治疗产生效果即疼痛减轻的时间最早可以在第一次放射治疗后48小时，大部分是常规分割放射治疗10～20次后，个别患者放射治疗结束后方感到疼痛逐渐缓解。疼痛缓解的快慢与骨转移灶周围是否伴有软组织肿块有关，存有软组织肿块者，疼痛缓解较慢。目前对骨转移肿瘤放射治疗剂量和如何分割放射剂量仍存有争议，一般对预计生存期短