肿瘤与细胞凋亡

肿瘤与细胞凋亡TUMORandAPOPTOSIS南开大学生命科学学院张晓东主要内容细胞凋亡的概念及形态学特征细胞凋亡的生物学意义细胞凋亡的研究方法细胞凋亡的诱导细胞凋亡相关因子细胞凋亡信号传导肿瘤与细胞凋亡细胞凋亡的概念及特征概念：1972年KerrandWyllie特征：1.形态学特征2.生化特征细胞凋亡和坏死的主要区别坏死细胞凋亡性质诱导机制阻断途径结局形态学特征范围细胞外形细胞质细胞核甄别生化表现凝胶电泳被动性；病理性细胞死亡细胞破坏；细胞损伤；免疫效应子杀伤作用导致邻近细胞死亡、炎症反应和瘢痕形成累及大片邻近细胞细胞肿胀，体积增加；膜损伤，内容物外泻细胞器（如线粒体和内质网）肿胀；细胞破裂染色质聚集呈颗粒状；核溶解活体染料排斥性丧失；电镜；光镜DNA呈“涂片”状（晚期）主动性；生理性细胞自杀凋亡激活信号；细胞内通讯；免疫效应子杀伤作用细胞内信号调节；抑凋亡基因的表达被巨噬细胞或邻近细胞吞噬、清除，不引起炎症反应见于单个散在的细胞细胞皱缩体积减小；膜完整良好；质膜起泡细胞器基本完好；细胞破裂成凋亡小体染色质凝缩、边集，呈新月体或环形；核破裂对活体染料的排斥性；电镜；光镜；核荧光染色（荧光显微镜，流式细胞仪）；原位DNA片段标记大片段DNA断裂→核小体间DNA断裂（DNAladder)细胞凋亡的生物学意义细胞凋亡与胚胎发育尾芽的消失神经系统40~70%的神经细胞会凋亡70~95%的淋巴细胞要凋亡疾病与细胞凋亡AIDS白血病肿瘤发生细胞凋亡的研究方法1.根据形态学特征光学显微镜电子显微镜2.根据生化特征琼脂糖凝胶电泳原位末端标记技术3.流式细胞仪检测法流式细胞仪检测细胞凋亡细胞凋亡的诱导1.电离辐射2.细胞因子3.抗原和受体4.免疫效应细胞细胞凋亡相关因子CaspaseFamily1.结构Caspase(ICE/CED-3cysteinproteinase)familyCaspase1(ICE)subfamilyCaspase2(ICH-1)subfamilyCaspase1(ICE)Caspase4Caspase5Caspase3(CPP32)familyCaspase3(CPP32)Caspase6Caspase7Caspase8Caspase10Caspase2(ICH-1)Caspase9图1.Caspase家族分类Caspase激活途径死亡受体信号基因产物功能Bcl2凋亡抑制剂，可与Bax及Bak结合Bclx其L型抑制凋亡，S型促进凋亡，与Bax及Bak结合Bclw凋亡抑制剂Bax凋亡促进剂，可与BCL2,BCLXL,EIB19K结合Bak凋亡促进剂,可与BCL2,BCLX,EIB19K结合Bad凋亡促进剂,可与BCL2,BCLXL结合Bid凋亡促进剂,可被caspase8酶切调控，高效诱导细胞色素C从线粒体泄漏到胞浆MCL1凋亡抑制剂EIB19K腺病毒凋亡抑制剂，与Bak和Bax结合CED9线虫中的凋亡抑制剂，BCL2的同源物Bcl-2家族成员Bcl-2familyBcl-2family的结构Bcl-2蛋白的抑凋亡机理：（1）作为一种抗氧化剂（2）与Bax结合成异源二聚体（3）影响细胞钙离子的重新分布（4）抑制细胞色素c从线粒体释放到胞浆线粒体MechanismofCytochromecrelease1.Bax,theporeformer2.Bcl-2,friendofVDAC3.Bax,acomponentofthePTP4.Cytcreleaseisatwo-stepprocessIAP(inhibitorofapoptosis)family肿瘤与细胞凋亡Bcl-2家族C-mycp53肿瘤生长的主要原因不是肿瘤细胞大量增殖的结果，而是细胞凋亡的抑制剂或肿瘤促进剂等延长了已转化的细胞生存期限的结果。抗癌药物诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡与肿瘤耐药Bcl-2、raf-1、突变型p53、Bcr/Abl、erbB2/neu、NFк-B表达产物可阻断或阻碍多种因素诱导的细胞凋亡（化疗药物、γ-射线、钙离子载体、糖皮质激素）