胃癌分子靶向药物治疗研究进展

硕士20151144李婷婷胃癌分子靶向药物治疗研究进展【摘要】胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，由于早诊率低，大多数患者在诊断时已经处于疾病中晚期。化疗是进展期胃癌的重要治疗方法，但是，细胞毒性药物联合方案并没有从根本上提高化疗有效率。分子靶向治疗是近年来在治疗血液系统肿瘤和实体瘤中涌现出的新治疗手段。随着对胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究，这种治疗手段也逐步应用于胃癌治疗的临床实践。很多靶向药物已用于临床研究,包括HER2单克隆抗体，血管生成抑制剂、表皮生长因子抑制剂、细胞生长因子抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。本文就进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展作一综述。【关键词】胃癌；曲妥珠单抗；西妥昔单抗；多靶点酪氨酸激酶抑制剂；胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，胃癌位居肿瘤死亡的第二位[1]。化疗是转移性胃癌的主要治疗手段，但是进展期胃癌患者的中位生存时间仍较短（8～11个月）。有效的化疗药物包括紫杉类、蒽环类、铂类、氟尿嘧啶、VP-16等；但细胞毒性药物的联合方案并没有从根本上提高化疗有效率。目前，国际上还没有胃癌一致公认的标准化疗方案，因此，寻找更为有效的联合化疗方案以及改变现有的用药策略是重要的研究方向。近年来，分子靶向治疗在大肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中取得了许多可喜的研究结果，并已相继获批投入临床使用。胃癌靶向治疗虽相对滞后，目前也取得了不少进展。本文主要综述进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展。这些靶向治疗策略主要包括：表皮生长因子受体靶向治疗，血管生成抑制剂，多靶点酪氨酸激酶抑制剂，mTOR抑制剂。1HER2单克隆抗体——曲妥珠单抗HER2基因[2]为表皮生长因子受体家族成员之一，当其扩增时能使EGFR过度表达，其具酪氨酸激酶活性，配体与HER2受体结合后使HER2受体自身磷酸化并激活其酪氨酸激酶活性，最终促进细胞增殖。HER2基因的过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。曲妥珠单抗作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的第一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，用于治疗HER2过度表达的恶性肿瘤，主要用于乳腺癌的治疗。胃癌研究方面，体外试验证实，曲妥珠单抗联合顺铂或其他细胞毒药物对HER2过表达的胃癌细胞有协同抗肿瘤活性[3]。Cortés-Funes等[4]的Ⅱ期临床研究显示曲妥珠单抗联合顺铂方案治疗HER2过表达的晚期胃癌患者，其客观有效率为35%，疾病控制率为55%，初步证实曲妥珠单抗在胃癌治疗方面有一定的前景。2针对表皮生长因子受体的靶向药物人类EGFR家族由4个成员组成，包括HER1（EGFR/ErbB1）、HER2（Neu/ErbB2）、HER3（ErbB3）、HER4（ErbB4）。这些受体均属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体基因家族。EGFR（HER1）是广泛分布于人体各组织细胞膜上的一种多功能糖蛋白，它的天然配体包括表皮生长因子和转化生长因子-α等。当配体与单链EGFR结合后形成二聚体，后者通过受体酪氨酸激酶活化发生自身磷酸化，在细胞内进行信号传递。EGFR被激活后，通过Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt这两条通路将信号传递到细胞核内，促进肿瘤细胞增殖、浸润、转移以及肿瘤新生血管形成[5]。西妥昔单抗是抗EGFR的人鼠嵌合型单克隆抗体，可与EGFR细胞外区域特异性结合，从而竞争性抑制其与天然配体合阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶磷酸化。西妥昔单抗与EGFR结合后，除导致竞争性抑制以外，还可触发受体的内吞和降解。这两种作用均可阻断EGFR通路的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖（G1期阻滞）、侵袭以及肿瘤新生血管的形成。然而，多项研究结果显示，西妥昔单抗对体外细胞系并无生长抑制作用，但作用于动物体内则可产生明显的肿瘤抑制作用。这种体内、外抑瘤活性的显著差异提示，西妥昔单抗可能通过机体免疫系统发挥重要作用。西妥昔单抗的人源化成分可与效应细胞如自然杀伤细胞的Fc受结合，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。西妥昔单抗与传统化疗方案结合，可增强化疗疗效，改变肿瘤的敏感性，并且有逆转耐药的作用。3针对血管内皮生长因子通道的靶向药物治疗VEGF对血管生长具有较强诱导作用，是目前所知惟一特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，并直接参与诱导肿瘤的血管形成。VEGF及其受体的过度表达与肿瘤的生长、侵袭及转移密切相关[6]。胃癌患者中约40%～60%有VEGF表达；研究证实，胃癌和胃食管交界处腺癌患者的VEGF表达情况与肿瘤复发和不良预后相关，VEGF高表达者预后相对较差贝伐单抗：是一种重组人源化、人鼠嵌合抗VEGF的单克隆抗体，含有93%人IgG骨架及7%鼠源结合区域，人源化有利于延长半衰期及减少免疫原性[7]。该药的作用机制是贝伐单抗与VEGF结合，以此阻断vEGF与血管内皮细胞受体（Flt-和KDR）结合，抑制其酪氨酸激酶信号通路激活，从而可抑制内皮细胞增生和新生血管形成，延缓肿瘤的生长和转移。在与化疗药物联用时，还可以使血管的通透性增加，促进药物向肿瘤内渗透，达到增敏的效果。目前美国FDA已经批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一、二线治疗以及转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、进展或转移性肾细胞癌的一线治疗，但在胃癌方面的研究尚处于Ⅱ期临床试验阶段。4多靶点酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼是一种直接作用于EGFR（HER1）和HER2受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能透过血脑屏障。该药在对曲妥珠单抗耐药的HER2过表达的乳腺癌治疗中显示了良好的抗肿瘤活性[8]。5细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂细胞周期和肿瘤的关系是近年来的热门研究课题之一。研究发现，细胞周期调控异常与细胞癌变密切相关。因此，有人认为肿瘤是一种细胞周期疾病。近年来细胞周期调控最具突破性的进展是确定了细胞周期进程的分子机制，其核心机制为细胞周期蛋白依赖性激酶的活性表达与调控。CDKs是一类重要丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与细胞周期蛋白（cyclin）结合后被激活，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。同时CDK也能与CDK抑制因子结合发挥负调节作用，促使组织细胞分裂，抑制细胞周期进程。其主要成员有CDKl～CDK7，目前认为CDKs中的CDK2，CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有高度表达和扩增[9]。因此，基于CDKs在调节肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用，CDKs抑制剂的研究是目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一。有研究发现，在慢性浅表性胃炎—慢性萎缩性胃炎—胃癌这一疾病发生发展过程中，CDK1的阳性表达率分别为16.6%、47%和76%，有逐渐增高的趋势，这表明CDK1可能参与胃癌的发生发展，其有可能成为一个潜在的肿瘤诊断标志物及治疗靶点。6、mTOR抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白有关激酶（PIKK）蛋白家族，它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、增殖、细胞周期等多种生理功能的调控作用。在肿瘤发生发展过程中mTOR信号通路也起着重要作用与肿瘤密切相关的细胞增殖、细胞周期、蛋白合成、细胞迁移等多个过程均受控于mTOR的调节。现已发现许多肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌中都有mTOR信号通路的调节异常。活化的PI3K可激活下游的Akt，激活的Akt使肿瘤细胞对凋亡诱导耐受、细胞生长代谢异常增加。过度活化的Akt激活其下游的底物，包括糖原合成酶激酶3、6-磷酸果糖激酶-2、BAD蛋白、内皮型一氧化氮合酶、mTOR，其中激活的靶蛋白mTOR可以引起肿瘤细胞的快速增殖、癌蛋白分泌增加、细胞周期加快、G1期时程缩短，促进肿瘤的迅速发展[10]。7结论分子靶向药以其不同于细胞毒药物的作用机制、不良反应和疗效成为近年来的研究焦点。我们看到，在大肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤的治疗中靶向药物取得了许多可喜的临床研究结果并已相继获批投入使用，然而胃癌的靶向治疗却相对滞后。这种状况可能和胃癌发病、发生机制的复杂性或者西方国家胃癌发病率相对低、病例数较少有关。相信随着更多靶向药物的研发和大样本随机Ⅲ期临床研究的开展，可获得更充分的循证医学证据，必然能为胃癌临床治疗带来更多突破性的进展。同时，某些分子生物学标志物可能是恶性肿瘤的疗效预测指标和预后相关因素，积极寻找预测这些靶向药物疗效的生物靶标以筛选出优势获益人群，值得我们作进一步的研究。因此在强调肿瘤综合治疗的同时，个体化治疗同样重要。期待不久的将来，在胃癌的靶向治疗方面有更多新的突破，为晚期胃癌的治疗掀开新的篇章。参考文献[1]JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics,2008[J].CACancerJClin,2008,58(2):71-96.[2]ArteagaC.TargetingHER1/EGFR:amolecularapproachtocancertherapy[J].SeminOncol,2003,30(Suppl7):3-14.[3]Fujimoto-OuchiK,SekiguchiF,YasunoH,etal.Antitumoractivityoftrastuzumabincombinationwithchemotherapyinhumangastriccancerxenograftmodels[J].CancerChemotherPharmacol,2007,59(6):795-805.[4]Cortés-FunesH,RiveraF,AlésI,etal.PhaseⅡoftrastuzumabandcisplatininpatients(pts)withadvancedgastriccancer(AGC)withHER2/neuoverexpression/amplification[J].JClinOncol,2007,25(18S):4613.[5]ArteagaCL.Overviewofepidermalgrowthfactorreceptorbiologyanditsroleasatherapeutictargetinhumanneoplasia[J].SeminOncol,2002,29(5Suppl14):3-9.[6]PintoC,DiFabioF,SienaS,etal.PhaseIIstudyofcetuximabincombinationwithFOLFIRIinpatientswithuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma(FOLCETUXstudy)[J].AnnOncol,2007,18(3):510-517.[7]刘慧龙，张小田，徐建明，等．西妥昔单抗联合卡培他滨和顺铂一线治疗晚期胃癌及相关预测因子的研究[J]．临床肿瘤学杂志，2009，14（5）：385-389．[8]EllisLM,HicklinDJ.VEGF-targetedtherapy:mechanismsofanti-tumouractivity[J].NatRevCancer,2008,8(8):579-591.[9]FernandoNH,HurwitzHI.Inhibitionofvascularendothelialgrowthfactorinthetreatmentofcolorectalcancer[J].SeminOncol,2003,30(Suppl6):39-50.[10]CameronD,CaseyM,PressM,etal.AphaseⅢrandomizedcomparisonoflapatinibpluscapecitabineversuscapecitabinealoneinwomenwithadvancedbreastcancertha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