胆囊收缩素促进损伤腓总神经的再生前瞻随机对照临床试验

中国组织工程研究第20卷第11期2016–03–11出版ChineseJournalofTissueEngineeringResearchMarch11,2016Vol.20,No.11ISSN2095-4344CN21-1581/RCODEN:ZLKHAH1623·研究原著·陈宣煌，男，1975年生，福建省仙游县人，汉族，2007年福建医科大学毕业，硕士，副主任医师，主要从事周围神经损伤研究。中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2016)11-01623-07稿件接受：2016-02-05胆囊收缩素促进损伤腓总神经的再生：前瞻、随机、对照临床试验陈宣煌，郑锋，张国栋，李荣议，林海滨，郑祖高，蔡涵华(莆田学院附属医院骨科，福建省莆田市351100)引用本文：陈宣煌，郑锋，张国栋，李荣议，林海滨，郑祖高，蔡涵华.胆囊收缩素促进损伤腓总神经的再生：前瞻、随机、对照临床试验[J].中国组织工程研究，2016，20(11):1623-1629.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.11.016ORCID:0000-0001-9441-3014(陈宣煌)文章快速阅读：文题释义：胆囊收缩素：是一类长短不同的分子的总称，其化学本质是肽，广泛分布于消化系统、中枢及外周神经系统、外周血液及一些组织器官中，并以神经递质或神经调质的形式参与多种生理及病理过程。目前胆囊收缩素在神经系统中的作用越来越引起人们的重视，被学术界认为是参与神经保护和修复的一种重要的内源性的神经保护因子。腓总神经损伤：常因外伤引起，主要表现为足下垂，走路呈跨越步态；踝关节不能背伸及外翻，足趾不能背伸；小腿外侧及足背皮肤感觉减退或缺失；胫前及小腿外侧肌肉萎缩；电生理检查和超声检查可为诊断和治疗方案提供参考依据。摘要背景：胆囊收缩素作为一种内源性的神经保护因子，在神经系统中的作用越来越引起人们的重视。前期动物实验发现胆囊收缩素能有效促进周围神经损伤再生，在此基础上进一步进行临床试验，观察局部应用胆囊收缩素处理神经吻合口能否促进周围神经再生。方法/设计：前瞻性随机对照试验。招募腓总神经完全断裂患者100例，随机分为2组，均行神经缝合后局部明胶海绵浸润不同药物包绕吻合处，试验组药物为8nmol/kg胆囊收缩素，对照组为生理盐水。治疗后6，12，24周随访，检测腓总神经传导速度和肌电图、神经纤维形态，末次随访评估临床疗效，并记录患者随访期间所有的不良事件，评估治疗的有效性和安全性。讨论：基于临床应用的思路，将胆囊收缩素作为神经生长因子合成诱导剂加以观察性研究，以期为寻找周围神经治疗药物提供一个新思路。伦理批准：试验方案已经莆田学院附属医院医学伦理委员会批准，批件文号：2014116。受试者对试验方案知情同意，接受治疗前签署“知情同意书”。关键词：组织构建；组织工程；胆囊收缩素；周围神经损伤；腓总神经；神经再生；随机对照；临床试验主题词：腓神经；周围神经；胆囊收缩素基金资助：福建省莆田市科技局医学科技课题计划(2012S03(4))胆囊收缩素如何促进损伤外周神经的再生胆囊收缩素局部处理吻合口腓总神经完全离断神经外膜缝合检测神经传导速度和再生纤维神经再生陈宣煌，等.胆囊收缩素促进损伤腓总神经的再生：前瞻、随机、对照临床试验P.O.Box10002,Shenyang110180:studyprotocolforaprospective,randomized,controlledclinicaltrialChenXuan-huang,ZhengFeng,ZhangGuo-dong,LiRong-yi,LinHai-bin,ZhengZu-gao,CaiHan-hua(DepartmentofOrthopedics,AffiliatedHospitalofPutianUniversity,Putian351100,FujianProvince,China)AbstractBACKGROUND:Cholecystokininasanendogenousneuroprotectivefactorinthenervoussystemhasgarneredincreasingattention.Findingsfrompreviousanimalstudiesshowthatcholecystokinincaneffectivelypromotetheregenerationoftheinjuredperipheralnerve.Onthisbasis,furtherclinicaltrialswillbeperformedtoobservewhetherlocalapplicationofcholecystokininatnerveanastomosiscanpromoteperipheralnerveregeneration.METHODS/DESIGN:Asaprospectiverandomizedcontrolledtrial,thisstudywillenroll100patientswithcompleteruptureoftheperonealnerve,whowillberandomlydividedintotwogroups:afternervesutureandpartialgelatinspongeinfiltrationatnerveanastomosis,thepatientswillbetreatedwith8nmol/kgcholecystokinin(treatmentgroup)orsaline(controlgroup).At6,12,24weeksaftertreatment,commonperonealnerveconductionvelocityandelectromyographyandnervefibermorphologywillbedetected;theclinicalefficacyatthelastfollow-upwillbeassessed;andalladverseeventsduringthefollow-upwillberecordedtoassessthetherapeuticefficacyandsafety.DISCUSSION:Inthisstudy,cholecystokininasaninducingagentfornervegrowthfactorsynthesiswillbeobservedandstudied,withaviewtoprovidinganewideaforseekingperipheralnervetherapy.ETHICALAPPROVAL:ThestudyprotocolwasapprovedbytheMedicalEthicsCommitteeoftheAffiliatedHospitalofPutianUniversity(approvalNo.2014116).Writteninformedconsentwillbeobtainedfrompatientsbeforetreatment.Subjectheadings:PeronealNerve;PeripheralNerves;CholecystokininFunding:theMedicalScienceandTechnologyProjectofPutianMunicipalScienceandTechnologyDepartment,No.2012S03(4)Citethisarticle:ChenXH,ZhengF,ZhangGD,LiRY,LinHB,ZhengZG,CaiHH.Cholecystokininpromotesregenerationoftheinjuredcommonperonealnerve:studyprotocolforaprospective,randomized,controlledclinicaltrial.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.2016;20(11):1623-1629.1试验设计Studydesign1.1试验设计类型前瞻性、随机、对照临床试验。1.2试验设计的描述研究为前瞻性、完全随机设计、双盲、单一中心、对比分析的临床试验。1.3试验地点中国，福建省莆田市，莆田学院附属医院骨科。2学术背景及理论基础Academicbackgroundandtheoreticalbasis2.1前言目前周围神经损伤的治疗仍然是临床难题之一，药物治疗是周围神经损伤修复治疗的重要措施，对于没有手术适应证或是手术治疗后的周围神经损伤，药物治疗都是必不可少的。目前临床上常用的药物疗效有限，尚缺乏既能促进损伤神经快速修复与生长，又能保证再生神经纤维功能的有效药物。随着细胞生物化学和分子生物学的飞速发展，人们试图从神经生长发育的基础研究中，寻找出促进周围神经再生的规律和影响因素，借此指导临床实践。纯修复神经连续性的治疗效果不理想，结合应用促神经修复的药物，其效果明显提高。周围神经离断损伤后能否成功修复，关键取决于是否具有适合神经生长再连接的微环境和神经元的活力[1]。因此选择既能保护神经元、又能改善周围神经再生微环境的治疗药物非常必要。2.2背景研究神经生长因子是目前惟一研究最透彻、最肯定的神经细胞生长调节因子[2-3]，而在损伤后的局部微环境中来源于许旺细胞和体液中的神经生长因子浓度过低，远不足以维持神经元胞体的存活，且人工合成的神经生长因子半衰期短，在水溶液中活性丢失快，易受温度、酸碱度等多种因素影响[4-6]。所以，在探讨神经生长因子广阔应用前景的同时，也有许多学者在寻找神经生长因子合成诱导剂方面不断开拓思路。胆囊收缩素(Cholecystokinin，CCK)是1928年Ivy和Oldberg等根据小肠抽提液可刺激狗胆囊收缩而发现的，是一类长短不同的分子的总称，其化学本质是肽，有八肽胆囊收缩素(CCK-8)和CCK-58等多种分子形式，而八肽胆囊收缩素是表现全部药理作用最充分，具有胆陈宣煌，等.胆囊收缩素促进损伤腓总神经的再生：前瞻、随机、对照临床试验ISSN2095-4344CN21-1581/RCODEN:ZLKHAH1625囊收缩素完全功能的最小活性片段。近年来，胆囊收缩素在神经系统中的作用越来越引起人们的重视。Sun等[7]研究表明八肽胆囊收缩素可增加神经生长相关蛋白、钙结合蛋白、细胞色素C等神经元保护蛋白含量。Katsuura等[8]、Eigyo等[9]发现胆囊收缩可拮抗Glu的神经毒性作用。梁卫兰等[10]证实八肽胆囊收缩素还可通过提高抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)能神经元来保护神经细胞。有作者检测到八肽胆囊收缩素可抑制大脑皮质诱导型一氧化氮合酶活性、NO、丙二醛含量升高及超氧化物歧化酶活性下降[11-13]。还有研究者证明胆囊收缩素与神经生长因子共同参与周围神经元的存活和再生，不仅能促进神经生长因子蛋白及mRNA合成增加，促进去甲肾上腺能神经恢复，而且还能促进神经肽Y、脑源性神经营养因子的合成[14-16]。以上研究多集中在中枢神经系统(脑、脊髓)的基础医学领域，试验基于临床应用的思路，将胆囊收缩素作为神经生长因子合成诱导剂加以研究