胆红素代谢.

目录第四节胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice目录胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。目录NNHNNOCOOOHCOHHOHH胆红素空间结构示意图胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。目录•胆红素的生成与转运(网状内皮系统和血液)•胆红素在肝中的转变•胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环目录体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素主要源于血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏目录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素部位：目录血红素胆绿素珠蛋白胆红素(醇式)血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+胆红素(酮式)COFe微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液网状内皮系统目录NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN胆红素的生成过程:目录CH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH胆红素(醇式)胆红素(酮式)M：-CH2V：-CH=CH2目录血红素加氧酶(HO)有3种同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。•HO-1是迄今所知的诱导物最多的诱导酶，受血红素和氧化应激等许多因素的诱导合成；•HO-1诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。目录胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循环(biliverdinreductasecycle)实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用NADH或NADPH再还原成胆红素。胆绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。目录二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义:竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。目录血浆[胆红素-清蛋白]竞争性有机阴离子[清蛋白]↑[胆红素]脂性膜细胞[胆红素-脂类][胆红素]血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系目录过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。目录•肝细胞对胆红素的摄取•胆红素在肝细胞中的结合•肝细胞对胆红素的排泄三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管目录（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。目录（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素部位：滑面内网质反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。目录胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+UDP胆红素+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素的生成:目录HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH胆红素葡糖醛酸二酯的结构:目录两种胆红素理化性质的比较理化性质未结合胆红素结合胆红素同义名称间接胆红素、游离胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小大脂溶性大小透过细胞膜的能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性直接阳性目录结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白;胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素目录结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化＊过程﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原﹡胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素（一）胆素原是肠菌作用的产物四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素目录d-尿胆素原中胆素原粪胆素原肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素胆红素葡萄糖醛酸+2H+4H肠道细菌+8H-2H-2H-2Hd-尿胆素l-尿胆素粪胆素胆素(有色)尿胆素原粪胆素原尿胆素粪胆素胆素原(无色)l:无旋光d:右旋胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环胆红素在肠道中的变化（还原）中胆素原目录（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。胆素原的肠肝循环的概念：目录血红蛋白血红素胆绿素胆红素球蛋白NADPH+H+胆红素清蛋白复合物血液胆红素Y,Z蛋白胆红素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸胆红素酯胆素原胆素排泄葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆素原尿胆素FeNADPH+H+COO2网状内皮系统UDPGA肝葡萄糖醛酸胆素原肠肝循环肠管滑面内质网目录五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：3.4～17.1μmol/L（0.2～1mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡目录项目游离胆红素结合胆红素别名间接胆红素，血胆红素直接胆红素，肝胆红素与葡萄糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应慢或间接反应迅速直接反应水中溶解度小大经肾随尿排出不能能通透细胞膜对脑的毒性作用大无两种胆红素的区别目录（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice)。目录当血浆胆红素浓度超过34.2μmol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。若血浆胆红素升高不明显，在1～2mg/dl之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸(jaundiceoccult)。目录临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：1.溶血性黄疸(hemolyticjaundice)2.肝细胞性黄疸(hepatocellularjaundice)3.阻塞性黄疸(obstructivejaundice)目录1．溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolyticjaundice)，又称为肝前性黄疸(prehepaticjaundice)。属于高未结合型胆红素血症。此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。目录2．肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellularjaundice)又称为肝原性黄疸(hepaticjaundice)。由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。目录3．阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructivejaundice)，又称为肝后性黄疸(posthepaticjaundice)。此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。目录各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变指标正常溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素浓度＜1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl结合胆红素极少↑↑↑未结合胆红素0～0.7mg/dl↑↑↑尿三胆尿胆红素－－＋＋＋＋尿胆素原少量↑不一定↓尿胆素少量↑不一定↓粪胆素原40～280mg/24h↑↓或正常↓或－粪便颜色正常深变浅或正常完全阻塞时白陶土色