胡兴国术后神经病性疼21痛

术后神经病理性疼痛湖南省桃源县人民医院麻醉危重医学科（415700）胡兴国早在1994年国际疼痛研究会（IASP）已将神经病理性疼痛(neuropathicpain)定义为外周或中枢神经系统（CNS）原发或继发性损害或功能障碍引起的疼痛。它是由于神经系统任何部分包括外周神经、背根神经节（dorsalrootganglion,DRG）、背根或CNS受到损伤所致。据估计大约20%的手术病人出现术后持续性疼痛（persistentpost-surgicalpain）或慢性手术后疼痛综合征（chronicpost-surgicalpainsyndrome）。这种术后持续性疼痛常被误诊和忽视,而可能对病人造成极大的痛苦,甚至导致伤残。研究证实术后持续性疼痛可能是进行性炎症（ongoinginflammation）的结果，或是手术造成外周神经损伤而致的神经病理性疼痛的表现之一。这种因手术造成外周神经损伤而致的神经病理性疼痛称之为术后神经病理性疼痛（post-surgicalneuropathicpain）。临床主要表现为手术部位及其周围组织的自发性静息疼痛(spontaneousrestingpain)和运动诱发性疼痛(movementprovokedpain)。本文就与此相关的研究进展作一简介。一、术后持续性疼痛术后持续性疼痛,也称为慢性手术后疼痛综合征，是指在排除其他原因引起的疼痛前提下，发生在手术后至少持续2个月以上的疼痛。其发生可能与术前高危因素、手术的直接组织和神经损伤以及术后炎症或疾病的复发、心理和环境因素等有关。虽然手术的直接损伤是引起术后持续性疼痛的主要机制之一，但随着时间的延长，疼痛相关的病理改变将不依赖于疾病的起始阶段。长期的神经生物学改变比以往所想象的（急性损伤数小时内）发生得更快。创伤后神经病理性疼痛影响到神经根、外周神经、神经丛以及中枢神经结构。围手术期持续的伤害性刺激传入冲动导致中枢敏感化（centralsensitization），加重术后疼痛并促使慢性疼痛的发生。表1显示了某些外科手术后慢性术后疼痛和功能障碍估计的发生率。二、外科手术神经损伤与术后神经病理性疼痛外科手术引起的创伤可能是神经损伤和术后神经病理性疼痛的主要原因。研表1择期外科手术后慢性持续性疼痛和伤残的估计发生率慢性疼痛慢性严重（伤残）估计发生率疼痛估计发生率截肢术30～50%5～10%乳腺手术（肿块或乳腺切除）20～30%5～10%剖胸手术30～40%10%腹股沟斜疝修补术10%2～4%冠脉搭桥术30～50%5～10%剖宫产术10%4%究证实发生术后神经病理性疼痛的病人，在其手术区域均有丰富的神经支配，手术过程中对这些神经的损伤可能是术后神经病理性疼痛发生和发展的前提。研究显示与炎症引起的神经元可塑性(plasticity)变化不同，外周神经损伤能使神经元发生持久地可塑性变化。在外周神经损伤后，由于损伤的初级感觉神经元和直接邻近的非损伤组织钠通道的表达增加或新的表达和钠流动的改变，而开始自发地引发动作电位。这种异位起搏样（ectopicpacemaker-like）活性促使了自发性疼痛的发生，且通过促进中枢敏感化的形成，进一步增加疼痛的敏感性，产生触诱发痛(allodynia)。另外，调节传递和反应的突触递质和受体以及其它基因的表达也发生改变，包括电压门控型钙通道α2δ亚单位、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)结合位点明显上调，这也可能与神经损伤导致的中枢敏感化有关。外周神经损伤也导致神经免疫的相互影响。当轴突被切断时，它的远侧端发生变性和被炎性细胞吞食。这种作用致使致痛信号分子如肿瘤坏死因子α（TNFα）大量释放，作用于轴突，而使异位活性增加。在脊髓小神经蚀质细胞、中枢巨噬细胞样细胞大量激活，产生信号分子，作用于背角神经元，而产生疼痛超敏反应。三、常见的术后神经病理性疼痛状态（一）胸腔手术后疼痛综合征胸腔手术后疼痛综合征（post-thoracotomypainsyndrome）是指沿着开胸手术瘢痕出现反复或持续的疼痛，至少超过术后2个月。有关胸腔手术后疼痛综合征的确切发生率很难确定，据报道在5%-80%之间。其病因可能取决于神经损伤，后者表现为胸壁切开术后疼痛程度增加，并且与腹壁浅反射丧失相关的胸腔手术后疼痛综合征发生率较高，虽然胸腔镜手术的疼痛程度减轻、细胞因子的水平降低、肺功能得到较好的保护，但其慢性疼痛的发生率与开胸手术相似。据报道胸腔镜手术后慢性疼痛综合征的发生率在5%-63%之间。（二）乳房切除术后慢性疼痛乳房切除术后疼痛综合征是指妇女在乳房肿块切除术或者乳房切除术后的一种慢性神经病理性疼痛综合征。据报道乳腺癌手术后1年疼痛发生率约50%，27%的乳腺癌生存者中有慢性术后乳房疼痛。乳房手术后的妇女可能有胸壁痛、乳房痛或瘢痕痛（11%-57%）、乳房幻觉痛（13%-24%）以及手臂或肩痛（12%-51%）。乳房切除术后神经病理性疼痛可能在瘢痕周围，并可放射到腋窝。研究证实乳房切除术后多数疼痛是由于神经损伤所致。据报道。48%-84%的施行腋窝切除术的妇女出现肋间臂丛神经分布区域感觉的改变；在感觉变化的妇女中有25%-50%的有肋间臂神经痛。（三）腹股沟斜疝修补术后慢性疼痛腹股沟疝修补术后慢性疼痛的发生率在0%-37%之间，总体发生率为11.5%。一项研究证实，施行开放腹股沟疝修补术的病人中有30%的在术后出现慢性疼痛（疼痛持续时间超过3个月），其中46%的为神经病理性疼痛。研究认为术后1周和4周时腹股沟疝修补术后疼痛的程度可预测1年时的疼痛，推测神经损伤是这种术后神经病理性疼痛综合征的主要因素。（四）幻觉痛和残肢痛经典的幻觉痛（phantompain）描述是指截肢术后的幻肢痛。但是幻觉痛一词可应用于身体任何部分截去后发生的疼痛。这种疼痛在乳房切除术后和拔牙后均可出现。一般认为幻肢痛是一类去传入性疼痛（deafferentationpain）。去传入性疼痛是指由于传入到CNS的感觉丧失而导致的疼痛，可发生于臂丛神经撕脱或其他外周神经损伤时，或由于CNS病变所致。研究证实去传入性疼痛的主要病理生理机制是中枢敏感化。据报道幻肢痛的发病率为30%-81%；66%的幻觉痛病人有残肢痛（stumppain），而无幻觉痛病人中有50%有幻肢痛，这提示残肢痛的发病率超过60%。研究证实残肢痛可能与损伤的神经末端神经瘤的形成有关。因此一般认为残肢痛是一种外周神经病理性疼痛，其典型发作延迟至数月出现，且其发病率低于幻觉痛。值得注意的是，许多截肢术后病人同时存在残肢痛和幻觉痛。（五）胆囊切除术后慢性疼痛胆囊切除术后常发生慢性腹痛（3%-56%），即所谓的胆囊切除术后综合征。除腹痛外，还有许多其他表现，可能有多种原因。包括术后腹壁切口痛、继发于Oddi括约肌功能障碍引起的疼痛、胆管结石引起的疼痛、除了胆结石外术前未能诊断的疾病引起的疼痛，以及其它术前因素，如心理脆弱、女性、术前长期忍受症状。值得注意的是有典型胆石症症状者其发生慢性疼痛危险性降低。研究证实腹腔镜胆囊切除术与开腹胆囊切除术后腹痛的远期结局并无明显不同。（六）术后复杂性区域疼痛综合征复杂性区域疼痛综合征（complexregionalpainsyndrome,CRPS）是现代医学和IASP给予一组包括反射性交感神经萎缩症（reflexsympatheticdystrophy,RSD）、创伤后交感神经萎缩症、灼痛症(causalgia)、痛性萎缩症、Sudeck萎缩症、创伤后痛性骨质疏松症和创伤后血管舒缩障碍综合征等临床综合征的总称。在临床上将其分为CRPSⅠ型（RSD）和Ⅱ型（灼性神经痛）。RSD有神经损伤的可能性，但不能确定是什么神经受损，而灼性神经痛常有较明显的且明确的神经损伤。CRPS并非一种罕见的术后并发症。其发病率因手术类型和部位、环境以及病人评估时期而异。在对140例CRPS病人的回顾性研究表明有16.4%的是由手术所致，且多数CRPS病例发生在矫形外科手术后，提示两者间存在因果关系。四、术后神经病理性疼痛的机制术后持续性疼痛是神经系统的一种疾病状态，它并不只是原发疾病的一个症状，而且疼痛还是一种独立的疾病、继发性疾病和环境疾病。研究提示神经系统的外周和中枢敏感化可能与慢性难治性疼痛的发生和发展密切相关。在组织或神经损伤后反复和长时间的有害性刺激能使神经元的功能、生物化学、甚至结构发生改变，而使对疼痛的敏感性明显增加。伤害性感受器的外周敏感化（peripheralsensitization）和随后进入脊髓的大量神经冲动使脊髓背角神经元的兴奋性明显增加而导致中枢敏感化（如脊髓伤害感受性神经元的代谢激活和兴奋性增加，感受野扩大和对无害性刺激处理的改变），从而使疼痛的阈值降低和对疼痛的反应扩大。这些术后神经可塑性改变构成了病理性疼痛发生发展的基础。神经病理性疼痛具有痛觉过敏（hyperalgesia,对正常疼痛刺激的反应性增强）和触诱发痛（allodynia,正常时不能引起疼痛的刺激也能引起疼痛）等特征。疼痛的形成与伤害性感受、外周敏感化、表型转换（phenotypicswitches）和异位兴奋性（ectopicexcitability）、中枢敏感化、神经免疫系统调节、易化增强（augmentedfacilitation）、结构重组（structuralreorganization）、抑制减弱（脱抑制）和神经损伤时其它蛋白的表达等有关。研究证实任何一种疼痛状态的发生机制都是非特异性的。所有的术后疼痛，包括术后神经病理性疼痛，都是由各种机制共同产生的。（一）伤害性感受伤害性感受是对有害刺激的感觉，是由于伤害性刺激激活伤害性感受器的外周末梢所致。一般认为初级传入伤害性感受器是Aδ和C纤维的终末分支。研究证实伤害性感受器在接受伤害性刺激之后引起的疼痛并不是一个简单的过程,它包括转导（transduction）、传导（transmission）、调控（modulation）和感知（perception）四个不同的阶段。研究表明感觉神经元上表达的许多电压门控钠离子通道中只有Nav1.8和Nav1.9与伤害性感受有关。（二）外周敏感化损伤分布于手术野的神经可能是术后慢性疼痛发生的前提。在组织损伤和炎症反应时，损伤细胞如肥大细胞、巨噬细胞等释放炎症介质，伤害性刺激也导致神经源性炎症反应，从而使血管舒张、血浆蛋白渗出以及作用于释放化学介质的炎症细胞。这些相互作用导致了炎症介质的释放，如K+、H+、血清素、缓激肽、P物质（SP）、组织胺、神经生长因子（NGF）、花生四烯酸代谢的环氧化酶和脂氧化酶途径代谢产物（如前列腺素、白三烯等）（图1）以及降钙素基因相关肽（CGRP）等，这些化学物质或炎症介质，或直接兴奋伤害性感受器(伤害性感受器激活剂),或使伤害性感受器致敏,使其对随后刺激的反应性增强(伤害性感受器致敏剂),从而使正常时不能引起疼痛的低强度刺激也能导致疼痛。在组织损伤后所发生的这一系列变化称之为外周敏感化（图2）。如果外周伤害性感受器发生敏感化作用，可表现为：①静息时疼痛或自发性疼痛；②原发性痛觉过敏（primaryhyperalgesia）；③触诱发痛(allodynia)（图3）。Fig1.SurgicaltraumaleadstotheinitiationofabiochemicalcascadeinwhichmembranephospholipidsareconvertedtoarachidonicacidandthentoprostaglandinsthroughtheactionoftheCOXenzyme.NSAIDsarethoughttoreducepostoperativepainbysuppressingCOX-mediatedproductionofPGE2.Prostaglandins,includingPGE2,areresponsibleforreducingthepainthresholdatthesiteofinju