胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识

胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识(转载)发表者：罗国培8人已访问收藏一．概述胰腺神经内分泌瘤（pNET）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率有逐年升高的趋势。SEER-2008资料显示NET的发病率在过去30年（1973~2004）增长近5倍、达5.25/10万，其中pNET的发病率为0.32/10万。基于人群的研究显示恶性pNET发病率占胰腺恶性肿瘤的1%左右，而患病率约占10%。这可能由于发病率的增加、诊断技术的进步、治疗方法的改进和资料收集的有效性所致。发病高峰年龄40~69岁，但＜35岁者也占有一定比率。男女性别比1.33:1。NET在消化道占60%，在消化道恶性肿瘤中NET居结直肠癌后的第2位，pNET患病率是胰腺癌的2倍，占6.4%（SEER）。pNET分为功能性和非功能性：功能性pNET有胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤（VIP瘤）、高血糖素瘤，及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽瘤（PP瘤）、生长激素释放激素瘤（GHRH瘤）、促肾上腺皮质激素瘤（ACTH瘤）及最近被描述的胆囊收缩素瘤（CCK瘤）。2012年国内（1954-2011年）相关文献汇总显示，功能性pNET占89.6%，其中胰岛素瘤最常见（85.4%）、其次是胃泌素瘤。日本报道无功能性pNET占47%。新近NCCN神经内分泌瘤数据库（NCCNNeuroendocrineOutcomesDatabase）显示22%的pNET有激素分泌症状，其中胰岛素瘤占70%（近90%是良性）、胰高血糖素瘤15%、胃泌素瘤和生长抑素瘤约占10%，其中80-90%有相对高的转移风险。合并MEN1综合征的胰岛细胞肿瘤的典型特征是多发、其中最常见的是胃泌素瘤和胰岛素瘤，且与单发pNET诊治策略不同。二．病因学NET的病因不明。多为散发性，部分相关性家族性综合症，如多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型（MEN-1）、林岛综合症（Von-Hippel-Lindau,VHL）和多发性神经纤维瘤病（NF-1）均呈聚集性。与NET相关最常见的染色体畸变有17和18号染色体易位（50%~62.5%）及18号染色体部分缺失（43%~88%）。MEN-1是11q13染色体畸变引起常的染色体显性遗传疾病，与多种具有激素分泌的的肿瘤相关，但最常见的是甲状旁腺、脑垂体、胰腺肿瘤。VHL是3p25肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，VHL是一负向调控因子、其功能缺失导致VEGF水平升高、血管生成增加。NF-1是17q11神经纤维蛋白编码基因突变引起常染色体显性遗传疾病，是ras基因负向调控蛋白。三．诊断pNET起病隐匿、早诊困难，多为偶然发现；平均确诊时间5~7年；确诊时50%为晚期，中位生存时间33个月；65%在确诊后5年内死亡。其非特异性症状有出汗、潮红、间歇性腹痛、支气管狭窄、消化道出血、心脏疾病等。疑是MEN1者需采集个人史和家族史。对无功能pNET，建议多期增强CT或MRI，血清CgA（3类证据）和胰多肽（3类证据）。功能性肿瘤在很小时就有明显的临床症状，但肿瘤定位困难，建议多期增强CT或MRI，SRS和EUS。（一）实验室检查嗜鉻粒蛋白是一种糖蛋白，由神经内分泌细胞产生,分为CgA、CgB和CgC三种，其中CgA在体内含量最多。90%的NETCgA高表达，且表达与肿瘤的原发部位无关。CgA在血清和血浆都很稳定且易于检测。检测方法有放免法（RIA）、酶联法（ELISA）等，CgA在60%或更多的功能性或非功能性pNET患者中升高；应强调的是同一患者应采用相同的检测方法。CgA不同检测方法的临床效果见表1。5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胰多肽（PP）等在pNET中也表达，但特异性和敏感性均差、致使临床应用受限。表1：CgA不同检测方法的临床效果SEN(%)SPE(%)PPV(%)NPV(%)RIA(ng/ml67969763IRMA(nmol/l)93889388ELISA(u/l)85859176CgA可用于pNET的诊断、疗效评价、复发转移预测等。CgA水平受肿瘤负荷、生存期、健康相关生活质量等影响。CgA高于正常值2倍提示NET,CgA还可以用来鉴别分泌激素水平低到无法检测的NET、且与所分泌的激素种类无关。肿瘤出现转移时CgA升高明显，肝转移时可高达1000倍；肿瘤切除术后CgA水平可提供复发的首要证据，在监测肿瘤进展方面CgA比影像学更敏感；影像学显示肿瘤体积无变化时，CgA可反映肿瘤活性；CgA高和低表达者5年生存率分别为22%和63%，是NET预后的独立预测因子，对转移性pNET，CgA升高2倍或预示生存时间短（HR2.8、95%CI1.9-4.0、P0.001）。接受依维莫司（everolimus）治疗者，cga是一项预后指标。p=影响CgA水平的因素还有：慢性肾炎、肝肾功不全、动脉高血压等疾病以及质子泵抑制剂、肾毒性药物、生长抑素类似物治疗等；CgA还受采血时间、进餐、吸烟等影响。临床评价时需注意。（二）影像学检查检查的目的是发现病灶、判断良恶性、临床分期、指导治疗（可切除判断）、评估预后等。常规影像学检查包括CT、MRI、BUS以及血管造影术等；常规影像检查对直径＞3cm的pNET检出率较高、＜1cm的功能性pNET和转移瘤检出率不足50%[11]。SRS、EUS、激素梯度功能定位、PET及术中超声定位等可弥补常规影像学的不足，但因设备和经济因素等使临床应用受限。CT检查应强调薄层、多期、增强扫描技术（胰腺专用CT），应依据肿瘤位置、类型、转移等选择不同的检查手段，不同检测手段的临床效果为：1）US：敏感性93%、特异性95%，平均检出率BUS39%、EUS90%、术中超声92%。2）CT：敏感性73%、特异性96%、平均检出率73%。3）MRI：敏感性93%、特异性88%、平均检出率73%。4）SRS：敏感性75~100%（恶性pNET）。（三）病理检查pNET的病理诊断是目前我国NET诊断水平最参差不齐和混乱的领域，因此pNET的病理诊断应注意：1．取材：pNET是高度异质性的肿瘤，建议多点取材、避开出血坏死区。2．阅片：核分裂像应选择肿瘤细胞最密集处的50个视野、计算10个视野、给出明确的百分比值。Ki-67指数标记最强区计数500~2000个细胞计算百分比。3．病理报告内容：应包含组织来源、肿瘤部位（胰头、体尾）、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤侵润范围（周围脏器、血管、神经等）、切缘、淋巴结；核分裂像（？/10HPE）、Ki67指数、突触素、CgA等。病理诊断应包含：组织病理诊断、表达NE标记物、增殖活性、分期。病理检查要帮助临床确定是否为pNET、可通过免疫组织化学染色法对神经内分泌标志物（突触素和CgA）检测进一步验证。（四）胃泌素瘤CT、MRI检查可帮助明确诊断和肿瘤定位，可作为首选；必要时选用SRS、EUS、CgA（3类证据）。严重的胃十二指肠溃疡者易被怀疑胃泌素瘤，鉴别方法有测量基础和刺激后的胃泌素值。胃泌素水平（基础或刺激后）的测定必须在停用质子泵抑制剂至少1周后进行。近70%的MEN1和胃泌素瘤发生在十二指肠。（五）胰岛素瘤胰岛素瘤瘤体较小，最佳定位方法是EUS，准确率近82%。也可向特定的胰腺动脉注射钙剂并测量右（常用）或左肝静脉中的胰岛素水平来定位（Imamura-Doppman法），但种方法仅适用于顽固性或复发性胰岛素瘤患者，或当其它定位诊断可疑或阴性时。如诊断不明确，可测定48或72小时内或住院患者的胰岛素/血糖比值，当血糖＜40-45mg/dl、胰岛素＞3mclU/ml（通常6mclU/ml），胰岛素/血糖比值≥0.3时，说明在血糖偏低时胰岛素仍异常分泌，可协助诊断。部分胰岛素瘤患者有C-肽的升高。测定尿磺脲值可以协助排除人为的低血糖。CT或MRI可明确诊断、排除转移。90%的胰岛素瘤发展缓慢、可通过手术根治。胰岛素瘤对奥曲肽的敏感性较其它pNET低，因此SRS对胰岛素瘤的诊断价值不如其他肿瘤亚型。SRS仅在奥曲肽被考虑作为治疗时使用。奥曲肽治疗也仅适应用于SRS阳性者，因为当生长抑素受体缺乏时，奥曲肽可严重地加重低血糖。（六）胰高血糖素瘤及VIP瘤对新发的糖尿病、恶病质、伴或不伴有坏死松解性红斑皮疹者，推荐行胰高血糖素和血糖、CT或MRI检查,SRS和EUS也可选用。对伴水样腹泻的VIP瘤，应检测血管活性肠多肽（VIP）和电解质。CT或MRI扫描对确定较大肿瘤或转移瘤可能有用，可常规用于可疑的VIP瘤；SRS和EUS也可考虑选用。四．pNET分级和分期（一）pNET分级：2010年WHO根据增殖活性指标的分级标准见表2。表2：神经内分泌肿瘤（NEN）的分级标准神经内分泌肿瘤（NEN）的分级标准WHO分级核分裂象数（每10个高倍视野）Ki-67阳性指数（%）G11≤2G22~203~20G32020高分化G1和G2：神经内分泌瘤（NET），低分化G3：神经内分泌癌（NEC）。（二）pNET分期欧洲神经内分泌癌学会（ENETS）有关pNET的分期标准见表3。表3：胰腺神经内分泌瘤的TNM分类分期标准胰腺神经内分泌瘤的TNM分类分期标准TNM分类原发肿瘤（T）TXT0T1T2T3T4原发肿瘤不能评估无原发肿瘤证据肿瘤局限于胰腺，直径2cm肿瘤局限于胰腺，直径2-4cmp=肿瘤局限于胰腺，直径4cm或侵犯十二指肠或胆管肿瘤侵犯临近器官（胃、脾、结肠、肾上腺）或大血管（腹腔动脉或肠系膜上动脉）[注]：如为多发肿瘤则在任意T上加（m）区域淋巴结（N）NXN0区域淋巴结不能评估无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移远处转移（M）MXM0M1远处转移不能评估无远处转移有远处转移疾病分期I期T1N0M0IIa期IIb期T2T3N0N0M0M0IIIa期IIIb期T4任意TN0N1M0M0IV期任意T任意NM1五．pNET的治疗（一）手术治疗外科治疗的目的是切除肿瘤、减轻症状（解除梗阻、减少瘤负荷进而减轻激素相关症状）、提供组织病理信息（指导治疗、评估预后、科学研究）等。手术切除是pNET的主要治疗手段，可使患者生存显著获益，对可切除、宿主能耐受的局限期pNET患者，应当尽可能行根治性手术。除非患者伴有影响生存的合并症或手术高危因素。1．功能性pNET的围手术期处理手术切除是局限性pNET的最佳治疗方法。然而，术前任何激素异常分泌导致的症状都应控制。对大部分pNET亚型，生长抑素类似物可用来控制症状。（1）胰岛素瘤：可通过饮食控制低糖血症。二氮嗪能有效稳定血糖，但可引起水钠潴留，需配合利尿剂治疗。长效生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）可控制部分非转移性胰岛素瘤患者的症状，小部分患者可加重低糖血症状、需慎用，因为它可以抑制反调节激素（counterregulatoryhormones），如生长激素（GH）、胰高血糖素和儿茶酚胺；这时，奥曲肽能意外地加重低血糖，且可导致致命的并发症。推荐奥曲肽来控制症状者，兰瑞肽（lanreotide）也是一可接受的选项。（2）胃泌素瘤：H2受体拮抗剂（西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）和质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）能有效控制卓-艾综合征（ZES），后者作用时间更长、更安全，可推荐首选。（3）其他功能性pNET：高血糖素瘤及血管活性肠肽瘤（VIP瘤）对生长抑素类似物治疗非常敏感，如长期用药过程中出现症状复发，可通过增加剂量、提高给药频率或停药后重新用药恢复对症状的控制。胰高血糖素瘤患者常出现严重的体重下降，可通过肠外营养纠正；治疗过程中应考虑抗凝治疗以避免出现肺栓塞。需要脾切除者应接受术前三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌C群）治疗。对生长抑素类似物疗效不佳的功能性pNET，α干扰素单药或联合生长抑素类似物可控制症状。2．手术入路＜6cm、良性、功能性pNET可腹腔镜手术；有恶性可能者选择开放性手术。3．淋巴结清扫＜1~2cm的类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫；但大部分pNET建议淋巴结清扫。4.手术方案应根据