胺碘酮指南解读.

《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008)》解读胺碘酮的应用现状胺碘酮在抗心律失常药物治疗领域占据重要地位应用不足与应用过度现象并存作用机制复杂，仍在探讨尚无更有效、更安全的药物取代最大程度获益、减少风险、合理应用仍是主题美国胺碘酮指南更新我国胺碘酮指南更新的指导思想保留正确而有循证医学证据的内容反映当今有关的心律失常治疗的理念更加明确胺碘酮在各种临床应用中的定位增加实用性药理作用及电生理作用机制胺碘酮的细胞电生理作用胺碘酮是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。胺碘酮的细胞电生理作用轻度阻断钠通道（Ⅰ类作用），但没有Ⅰ类抗心律失常药物的促心律失常作用。阻断钾通道（Ⅲ类作用）。可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr），特别是开放状态的IKs。此外，胺碘酮还可阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）。阻滞L型钙通道（Ⅳ类作用），抑制早期后除极和延迟后除极。非竞争性阻断受体和受体，有类似受体阻滞剂的抗心律失常作用（Ⅱ类作用），但作用较弱，因此可与受体阻滞剂合用。胺碘酮的细胞电生理作用就整体电生理而言，胺碘酮延长动作电位时程，但基本不诱发尖端扭转型室性心动过速（室速）。这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的动作电位时程，但不诱发后除极电位，不增加复极离散。Iks在室壁复极离散中作用动作电位2－3相复极主要依赖于Ikr和IksIkr在三层心肌均质性表达，但M细胞量多，QT间期长度主要取决于M细胞的APDIks在三层心肌非均质性表达，M细胞表达小，Epi细胞表达大，因此正常复极离散来自Iks表达的差别HF或肥厚心肌，M心肌Ikr↓，APD延长，复极离散加大——如加用Ikr阻滞剂，使复极离散更加大——如加用Iks阻滞剂，则延长Epi细胞APD，使复极离散缩小基线Iks阻滞正常心肌心衰心肌正常心肌应用Iks阻滞剂APD延长，复极离散不增加心衰心肌复极离散加大，应用Iks阻滞剂，复极离散缩小PajouhM.etal.HeartRhythm2005:2:731-738胺碘酮的药理作用——细胞电生理胺碘酮阻滞肥厚心肌细胞INa、Iks的敏感性大于正常心肌细胞，阻滞ICa-L、Ito、Ik1的敏感性又低于正常心肌细胞胺碘酮对电重构的肥厚心肌细胞急性电生理反应,有利于其在抗心律失常中的应用——周琳，蒋彬，……蒋文平等.胺碘酮对大鼠肥厚心肌细胞急性电生理作用的研究。中华心血管病杂志2006;34(2):164-168胺碘酮用于器质性心脏病的基础研究，加入我国学者的研究文献10μmol/L胺碘酮灌注，内向和外向电流差别抑制%正常心肌肥大心肌P值INa26.24±4.4248.61±6.840.01ICa-L48.61±6.847.6±3.00.01Ik38.68±7.8724.64±6.820.05Iks21.56±5.6242.7±9.180.01Ito37.07±5.59.50±2.830.01Ik113.43±3.95/8.65±3.017.6±3.0/8.34±1.70.05/NS胺碘酮急性作用的临床意义肥大心肌的ICa-L对胺碘酮敏感小，不显负性肌力作用，可能与此有关静注胺碘酮对INa抑制明显，有助于中止INa依赖的折返性心速静注胺碘酮显示Iks阻滞，因此静注不发生TdP，可能与降低复极离散有关胺碘酮的药理作用抑制窦房结和房室交界区的自律性减慢心房、房室结和房室旁路传导延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，延长旁路前向和逆向有效不应期有广泛的抗心律失常作用尽管胺碘酮延长QT/QTc间期，但尖端扭转室速不常见（发生率1％）胺碘酮多种电生理作用使其成为一广谱抗心律失常药增加了安全性评价胺碘酮的药理作用——药代动力学口服生物利用度平均为50％，血药浓度和剂量呈线性相关。具有高度脂溶性，分布容积大主要通过肝脏细胞色素P450系统代谢，经粪便排泄。几乎不经肾脏清除口服起效及清除均慢，口服需数天至数周起效静脉注射后由于从血浆再分布于组织中，血浆中药物浓度下降较快胺碘酮清除半衰期长，终末半衰期可达13-142天主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，半衰期更长胺碘酮和去乙基胺碘酮的血浓度与治疗有效性和副作用之间没有相关性增加了一些药代动力学的内容胺碘酮的吸收高脂溶性:容易通过小肠吸收,被动吸收,不需载体运输低亲水性:吸收缓慢且不完全，生物利用度30％～60％与食物同服可增加吸收程度和速率胺碘酮药代动力学参数与饮食的关系男性健康受试者分别空腹或进食高脂肪标准早餐后口服单剂量胺碘酮片600mg（n=30）项目CmaxAMdAMAUCAMdAMTmax(h)AMdAM空腹11117.11高脂肪餐3.81.362.41.574.51MengXetal.Bioavailabilityofamiodaronetabletsadministeredwithandwithoutfoodinhealthysubjects.AmJCardiol,2001;87:432.与食物同服可增加胺碘酮和去乙基胺碘酮吸收程度和速率药物中央室药物排泄浅室深室包括血浆和细胞外液，以及循环良好、血管丰富的器官与中央室交换速度较慢的组织，主要是脂肪与中央室交换速度相对较快的皮肤、肌肉胺碘酮的分布：三室模型根据血浓度测算胺碘酮的分布有效容积高达5000L，超过实际体液量上百倍，说明其在血管外多种组织的浓度比血浆高胺碘酮的代谢产物胺碘酮：含碘苯呋喃衍生物，结构类似甲状腺素抗心律失常作用主要由代谢产物去乙基胺碘酮在体内蓄积产生胺碘酮去乙基胺碘酮Amiodarone-excellentantiarrhythmicdrug?JApplBiomed,2003;1:127.胺碘酮和代谢产物的分布脂肪41%肝脏47%Circulation72:1064,1985DCM心衰、心脏移植患者AM平均累积91g后血浆和心脏AM和dAM含量（n=8）：心肌浓度是血浆浓度的l0～50倍血药浓度g/mL心房肌g/mL心室肌g/mL心外膜脂肪g/mL胺碘酮0.6813.213.0105去乙基胺碘酮0.8428.340.832CandinasRetal.EurJClinPharmacol,1998;53:331心肌胺碘酮和去乙基胺碘酮的含量与胺碘酮的累积量相关性好,与血浆药物浓度相关性差.监测AM累积量较监测血药浓度更有临床意义胺碘酮及其代谢产物的分布静注后快速在心脏中蓄积，可用来治疗致命性心律失常.对心脏的影响,部分是药物在富脂细胞膜上浓集扰乱离子通道,而非调节通道离子流静注后快速心脏蓄积Anastasiou-NanaMI.AmiodaroneConcentrationinHumanMyocardiumAfterRapidIntravenousAdministrationCardiovascDrugsTher.1999;13:265-270临床意义要使脂肪及组织达到稳态浓度时约需15g药物，2～4周。初始较大负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约30％的时间。服药后起效快者，提示组织的蓄积量少，停药后心律失常易早复发，同时毒性作用发生率较低。达到稳态血药浓度前不宜评价药物疗效根据体重和脂肪量等个体化因素，负荷量和维持量也应有所不同药物消除的过程是体内分布的反过程，停药后的清除半衰期约为50～60天在心房颤动、心房扑动中的应用胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用房颤是最常见的心律失常，而且患病率随着年龄增长。中国房颤患者在年龄分布、病因及相关因素、房颤类型、脑卒中危险因素等流行病学特点与国外报道相似——戚文航.中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查.中华心血管病杂志2003.12.28;31(12):913-916——周自强，胡大一，陈捷，等.中国心房颤动现状的流行病学研究.中华内科杂志，2004，43:491-494.增加我国房颤流行病学的结论，引用我国学者的研究成果胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用治疗策略房颤的药物处理策略为：节律控制和室率控制近年来非药物治疗房颤不断取得进展，但药物仍是多数房颤患者的主要治疗措施虽然四类抗心律失常药对房颤都能起到不同的治疗作用，但以胺碘酮循证医学的资料最丰富。与其他药物或安慰剂对比，胺碘酮对房颤的转复、防止复发、维持窦性心律（窦律）的总体疗效较其他药物为好，且负性肌力作用和促心律失常作用少，故适用于多种临床情况多中心临床试验证明，在急性心肌缺血、急性心肌梗死或心功能不全时，当其他抗心律失常药属于禁忌时，推荐应用胺碘酮，故此成为重症情况合并房颤时的首选药物首先提出房颤的治疗策略和胺碘酮的总体定位胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用转复房颤胺碘酮转复房颤的作用及转复时间并不优于其它抗心律失常药物，为转复房颤的备选药物（IIa推荐，证据水平A）需在短时间转复房颤，选用静注胺碘酮。血流动力学稳定、已超过48h的房颤，可选胺碘酮口服。常用作电复律的准备用药。如不能转复，增加电复律效果。复律后维持稳定窦律。删去了其他药物转复的内容，明确胺碘酮在转复中的定位2006年ACC/AHA/ESC房颤指南发作7天内的房颤药物转复药物给药途径适应症证据水平证实有效的药物Dofetilide口服ⅠA氟卡胺口服ⅠA依布利特静脉ⅠA普罗帕酮口服、静脉ⅠA胺碘酮口服、静脉ⅡaA奎尼丁口服ⅡbB疗效较差的药物普鲁卡因胺静脉ⅡbC地高辛口服、静脉ⅢA索他洛尔口服、静脉ⅢA——摘自ACC/AHA/ESC房颤处理指南胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用房颤后维持窦性心律目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在67.5~71.8%——刘坤申，边树怀，夏岳等胺碘酮在心房颤动复律和预防复发中的作用中国心脏起搏与心电生理杂志2001.10.25;15(5):308-310.——牛凡，黄从新，江洪胺碘酮和索他洛尔治疗心房颤动的随机对比研究中华医学杂志2006;86(2):121-123在中途停药及促心律失常方面，胺碘酮少于I类抗心律失常药物胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患者的窦律维持如果房颤仅有偶尔的发作，发作时频率不快，持续时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持增加了胺碘酮在维持窦律中的定位，增加了国内学者的文献1008060402000100200300400500600随访时间(天)未复发的患者(%)Amiodarone(n=201)Sotalor(n=101)propafenone(n=101)胺碘酮预防房颤复发(CTAF)胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用控制房颤心室率有心功能降低的重症患者，洋地黄制剂及胺碘酮可以作为首选（急性期）急性心肌梗死伴房颤控制室率是基本治疗，静脉应用胺碘酮减慢心率为ⅠC级推荐口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制（推荐类别仅为Ⅱb）在其它药物控制无效或有禁忌时，静脉胺碘酮为IIa类推荐根据2006年房颤指南更新2006年ACC/AHA/ESC房颤指南室率控制胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用预激综合症伴房颤（新）小规模研究表明静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效，但也有心室率加快导致室颤的报道，尤其是静脉应用时由于静脉胺碘酮起效相对慢，所以作用有限胺碘酮的长半衰期可能会影响诊断和心律失常的介入治疗对于长期治疗，胺碘酮适用于合并器质性心脏病不宜行射频消融或其它措施无效时血流动力学稳定的旁路前传的预激综合症应用胺碘酮为Ⅱb推荐回答胺碘酮在预激综合征应用的问题胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用房颤与慢性心衰（新）胺碘酮不加重心衰并且有可能使其改善。产生促心律失常作用较其它药物小慢性心衰伴有症状性房颤，可考虑应用胺碘酮控制节律，但属二线治疗，仅用于其他治疗不成功的病例胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用胺碘酮与－受体阻滞剂联合在房颤中的应用（新）胺碘酮与－受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死相对危险均有可能较单用其一降低用药后心率减慢程度一般不因合用－受体阻滞剂而更明显，但需要进行监测已有其他指征使用－受体阻滞剂的