脑梗死与脑血管储备.

脑梗死与脑血管储备南昌大学第二附属医院神经内科徐丽君主要内容脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死脑缺血病理生理演变过程脑血管缺血级联式损伤：如能量障碍、细胞酸中毒、兴奋性氨基酸释放增加、炎性反应、自由基生成、凋亡基因激活等。神经细胞损伤Astrocytesarejustonetypeofsupportingcellinthebrain缺血性脑卒中的治疗应关注神经细胞胶质细胞脑血管onset3hour6hour48hour7days目标1:血管再通,恢复血流灌注,挽救半暗带目标2：建立侧支循环,改善血流灌注,挽救缺血半暗带目标3：抑制神经细胞凋亡，促进神经细胞再生一个治疗缺血性卒中的药物，必须满足部分或全部治疗进程目标治疗目标脑对缺血的代偿侧支循环期脑血流储备期脑代谢储备期梗死期CBVCBFOEF1209060300平均灌注压(mmHg)主要内容脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死脑血管储备脑血管储备血流储备结构储备代谢储备功能储备化学储备小血管的扩张侧支血管开放和新生血管形成逆转右移的脑动脉自动调节曲线提高预适应能力脑循环储备力失代偿，神经元功能出现异常，通过脑代谢储备力作用维持神经元正常代谢侧支循环一级侧支循环二级侧支循环前交通动脉后交通动脉（ACOA）（PCOA）眼动脉（OA）皮质软脑膜吻合血管颈外动脉分支的代尝结构储备—侧支开放、新生血管DavidS,Liebeskind,MD.CollateralCirculation.Stroke.2003;34:2279-2284.三级侧支循环新生血管脑内小血管吻合支原发性侧支循环继发性侧支循环Willis环形态类型MRA显示Willis环形态有4种类型Ⅰ型：Willis环完整；44.31％Ⅱ型：Willis环前循环完整,后循环不完整；41.92％Ⅲ型：Willis环后循环完整，前循环不完整；6.59％Ⅳ型：Willis环前、后循环均不完整;7.19％颈内动脉狭窄或闭塞时的侧支通路-一级侧支颅内侧支通路DavidS,Liebeskind,MD.CollateralCirculation.Stroke.2003;34:2279-2284.颈内动脉严重狭窄时若发生脑梗死，则：(1)具有Willis环侧支循环者临床症状较轻；(2)具有前交通动脉者较具有后交通动脉预后好；(3)同时具有前交通动脉和后交通动脉较单纯具有前交通动脉预后好。右侧颈内动脉闭塞侧支循环——一级侧支A右眼动脉颅内化频谱B右侧ACA血流增快方向逆转C前交通动脉血流增快D右MCA微栓子E右ICA闭塞FMCA正常G、H左VA盗血(GeorgiosTsivgoulisStroke.2007;38:1245.)颈内动脉闭塞颈内动脉纤细在动脉的终末端,相邻血管交叉支配同一个区域，正常情况下这些血管并不是完全开放。脑内小血管的吻合支也比较广泛二级侧枝循环MCA狭窄或闭塞时的侧支通路-二级侧支a.后交通动脉；b.大脑前动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合；c.大脑后动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合；d.大脑后动脉和小脑上动脉的覆盖丛；e.小脑动脉末梢的吻合；f.前交通动脉。DavidS,Liebeskind,MD.CollateralCirculation.Stroke.2003;34:2279-2284.OAPLep大脑中动脉闭塞，环不完整我院大夫，无后遗症大脑中动脉狭窄，环完整，预后好后循环闭塞-基底动脉尖综合征MCA狭窄或闭塞时侧支循环情况-二级侧支MCA狭窄或闭塞MCA区供血障碍软脑膜吻合血管开放同侧VACA、VPCA增快MCA－ACA占优，以VACA增快为主深穿动脉为终末支且管径小很难形成吻合支，VACA、VPCA无变化狭窄程度不同，侧支开放不同侧支循环好者预后佳姬卫东，徐丽君。中风与神经病学杂志，2008；1AndreiV.Alexandrov，etalStrokeNovember2007，3048屏气试验—MCA闭塞的盗血现象CT灌注：左增加，右下降屏气后右血流下降48S后40CM/S-34CM/S屏气后左血流增加48S后53CM/S-56CM/S右MCA闭塞颅内动脉狭窄支架成形术对脑血管储备力的影响缺血区血管新生需要一定的时间临床如何促进三级侧支循环的建立，是缺血性卒中治疗新的亮点狭窄或闭塞时侧支循环情况-三级侧支脑底异常血管网（Moya-Moya病侧支代偿）PCA（绿箭）通过胼胝体背侧动脉与ACA（蓝箭）吻合胚胎型PCA（绿箭）通过皮层软脑膜供应MCA皮层供血（红箭）增粗眼动脉供应额叶（红箭）脑底异常血管网（Moya-Moya病SUZUKI分期）Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期Ⅵ期脑底异常血管网（Moya-Moya病SUZUKI分期）脑底异常血管网（Moya-Moya病）高血压患者精神应激脑血流改变TasneemZNaqvi,CardiovascularUltrasound2009,7:32基础血流应激3分钟后脑血流高血压增加不明显或下降正常人增加明显MERCI急性卒中试验目的：侧枝循环对脑梗死面积的相关性。方法：采用标准化的方法进行血管造影，评估侧支血流的等级。磁共振成像参数判定半暗带和最终梗塞灶大小。结果：血管未能再通的和待开放的侧枝循环血供差的患者梗塞灶面积最大。WadeS.Smith,MD,PhD：Stroke.2005;36:1432-1440.MERCI急性卒中试验多元回归分析：待开放侧枝循环的程度是梗死灶扩大的一个独立的预测因素。侧枝循环对局部缺血的结果，取决于闭塞血管的位置、取决于患者本身的“血管储备”功能。侧支循环开放程度与脑缺血范围和神经功能缺损严重程度相关良好的侧支循环可以减少发生卒中和TIA的风险，增加卒中后可逆性脑缺血区的血液供应，保护脑组织，改善预后。ArchNeurol,2001,58(4):605-609.临床研究结果表明，随着侧支循环开放级别的升高，脑梗死的数量和体积显著减少。Stroke,2004,35:1340-1344.血管狭窄程度在85%～99%时，有侧支循环开放的患者2年卒中复发率为16.4%，而无侧支循环开放的患者为43.7%.MERCI急性卒中试验主要内容脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死DenominateDiscoverMarketingphysiologicalResearchDrugResearchFrey在人尿中首次发现了该物质Kraut将其命名激肽原酶Werle证实其水解酶特性凯力康成功上市19261930193720051993天普公司作为目标药物研发GermanyChina激肽原酶的研究历程激肽原酶－激肽系统（KKS）激肽原酶(激肽释放酶，kallikrein)激肽原(kininogen)激肽（kinin)激肽受体（kininreceptor)激肽酶（Kininase)KallikreinGeneTransferProtectsAgainstIschemicStrokebyPromotingGlialCellMigrationandInhibitingApoptosisKallikreinGeneTransferProtectsAgainstIschemicStrokebyPromotingGlialCellMigrationandInternationalUnionofPharmacology.XLV.ClassificationoftheKininReceptorFamily:fromMolecularMechanismstoPathophysiologicalConsequences,Effectsofahumanurinarykininogenase(SK-827)oncerebralmicrocirculationafterglassbead-inducedcerebralembolisminrabbits.Expressionoftissuekallikreinandkininreceptorsinangiogenicmicrovascularendothelialcells.激肽原激肽原酶激肽激肽受体生物学效应作用机制激肽＋受体活化PI3K磷酸肌醇三激酶NO/cGMP通路激肽原酶血管新生活化AKT磷酸化GSK-3β使之失去活性作用机制激肽＋受体磷酸化GSK-3β使之失去活性激肽原酶抑制神经细胞凋亡活化蛋白激酶B(AKT)磷酸化Bad14－3－3蛋白Bad/Bcl－xl途径×AKT/GSK-3β/Capase-3途径×活化eNOSNO氧化物、ROS产生×NO作用机制激肽＋受体激肽原酶抗炎抗氧化激活No-cGMP通路抑制MCP表达阻止单核/巨噬细胞向炎症部位渗透激肽释放酶促进脑缺血后血管新生美国南卡罗莱纳医科大学研究证据—已发表多篇SCI文章激肽释放酶促进脑梗死灶周围及SVZ区血管新生中山大学附属第一医院激肽释放酶保护皮层神经元人尿激肽原酶开通小血管改善侧支循环日本东京医科齿科大学西安交通大学医学院附属第一医院尤瑞克林增加缺血半暗带区血流人尿激肽原酶增加脑梗患者梗死区血流灌注广州医学院附属第二医院尤瑞克林改善脑梗患者脑血流储备能力北京天坛医院研究证据—已发表多篇文章《HumanGeneTherapy》2006Feb;17:206-219KallikreinProtectsAgainstIschemicStrokebyInhibitingApoptosisandInflammationandPromotingAngiogenesisAndNeurogenesis结论：通过磷酸化Akt和NO/cGMP信号通路，促进血管新生促进血管新生CerebralMicrocirculation1992(6):497-502EffectsofahumanUrinaryKininogenase(SK-827)onCerebralMicrocirculationafterGlassBead-InducedCerebralEmbolisminRabbits结论：1激肽原酶选择性扩张脑受损部位的微动脉来增加血流2激肽原酶血管舒张效应：微小动脉＞细小动脉＞小动脉改善缺血区灌注结论：激肽原酶能通过多途径抑制神经细胞凋亡《Hypertension》2004Feb;43(2):452-459KallikreinGeneTransferProtectsAgainstIschemicStrokeByPromotingGlialCellMigrationAndInhibitingApoptosis抑制神经细胞凋亡《BrainResearch》2008Apr;1206:89-97Exogenouskallikreinenhancesneurogenesisandangiogenesisinthesubventricularzoneandtheperi-infarctionregionandimprovesneurologicalfunctionafterfocalcorticalinfarctioninhypertensiverat结论：激肽原酶促进脑缺血后神经干细胞的增殖、迁移，并分化为成熟神经元促进神经再生《HumanGeneTherapy》2006Feb;17:206-219KallikreinProtectsAgainstIschemicStrokebyInhibitingApoptosisandInflammationandPromotingAngiogenesisAndNeurogenesis结论：激肽原酶能抑制MCP表达，从而抗炎抗氧化抗炎抗氧化激肽原酶治疗缺血性脑卒中的作用机制开通闭塞小血管促进血管新生抑制细胞凋亡促进神经细胞再生抗炎抗氧化主要内容脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死全球首创国家I类新药—凯力康