脑钠肽在心力衰竭患者中的临床应用现况

腦鈉肽在心力衰竭患者中的臨床應用現況發佈由admin在學術交流|評論已關閉摘要：自1988年日本學者從豬腦提取發現腦鈉肽，2000年正式美國上市及持續發展研究至今，腦鈉肽（Brainnatriureticpeptide，BNP）和N端腦鈉肽前體（N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP）在心力衰竭（心衰）中臨床價值和應用得到廣泛而深入的研究，目前它們作為急性失代償心衰（AcutelydecompenstatedHeartFailure,ADHF）的生化標誌物已經得到國際肯定，主要用於ADHF的診斷、鑒別診斷、病情評價、預後判斷和指導治療提供直接和間接的證據，通過繼續發掘和研究，其使用範圍正在不斷擴大。關鍵字：腦鈉肽；N端腦鈉肽前體；呼吸困難；急性心衰；生物學標誌在全世界，心衰約占全部死亡病因50%，而且心衰患者的院內死亡率和再住院率也非常高。雖然動態超聲心動圖（UCG）和血流動力學檢查（如心室造影檢查、漂浮導管）是診斷與評價心衰的金標準，但檢查費時且昂貴，而且在心臟急性事件發生時，上述檢查并不能作為常規的診治手段，否則會延誤治療。因此研發用於快速診斷心衰的生物學標誌物就非常必要。現在在心衰的診斷、鑒別診斷、病情評價、預後判斷和指導治療已經得到國際肯定，現對BNP/NT-proBNP生物學特性的進行總結并對BNP/NT-proBNP在心衰中的臨床應用作一綜述。[1]\一、BNP/NT-proBNP的生物學特點及影響因素（1）生理學特點BNP對體液平衡有著重要的作用。機體對心臟內壓力改變後出現內分泌反饋機制，隨著心室壁的機械拉伸，一些參與反應的基因被激活，產生BNP的前體原（PreproBNP），其後PreproBNP被切割分成信號肽和BNP前體（pro-BNP），而proBNP進一步再切割成具有生物活性的BNP和不具有生物活性的NT-proBNP，其中BNP的半衰期為22分鐘，NT-proBNP為120分鐘。具有活性的BNP分子有著強大利鈉、利尿和擴張血管作用，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的水鈉潴留和縮血管作用，因此BNP和RAAS是共同維持體內液體容量和動脈壓力的穩定，也是現代治療心衰的神經內分泌學說的理論基礎之一。任何器質性或功能性原因導致機體容量負荷增加均會使BNP增加。有研究證實[2]，BNP的水平跟NYHA分級呈正相關，但是從病因（收縮性心衰、舒張性心衰）、來源（引起心室壁張力、容量改變的因素）、代謝（基因表達個體差異、體重、性別、感染）、排泄（腎功能）途徑來看，BNP水平的測定值存在眾多個體差異因素，同時由於BNP是屬於偏態分佈數據，因此BNP是難以兩兩比較。即BNP對心衰病情的評價可以通過對同一患者動態測定來分析，但不宜在不同患者中作比較。目前認為BNP和NT-proBNP對具有同等的診斷價值。[2]（2）相關的影響因素①年齡[3,4]：隨著年齡增長，其血液濃度相對升高，NT-proBNP升高比例比BNP更為明顯。在2008年，對NT-proBNP的國際共識，根據年齡分成三組，50歲，50~70歲和75歲NT-proBNP界值水平分別為450pg/ml，900pg/ml，1800pg/ml，排除心衰（不考慮年齡）的界值為300pg/ml。②腎功能不全[5]：目前存在腎功能不全患者BNP的界值為200pg/ml，NT-proBNP的界值為1200pg/ml。③舒張性心功能不全（diastolicheartfailure，HFnEF）：2002年1586名患者參與的前瞻性BNP-MS研究（BreathingNotProperlyMultinationalStudy）[6]顯示，HFnEF患者BNP水平約為收縮性心衰患者的一半，有癥狀HFnEF患者的BNP水平比無癥狀的HFnEF患者要高。④體重[7-8]：肥胖患者會有相對低的BNP/NT-proBNP濃度，所以肥胖患者BNP/NT-proBNP一旦明顯升高，其陽性診斷價值會更高，但是對于隨診監測的影響不大。⑥性別：性別差異對於診斷心衰的特異度和敏感度是沒有明顯影響的[9]。⑦基礎疾病及藥物的影響：心房顫動、心臟瓣膜病變、左室肥厚、甲狀腺功能異常、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓、肺栓塞、急性心肌梗死、貧血、缺氧、心肺手術後狀態時，即使不存在心衰BNP/NT-proBNP都可以升高，而急性二尖瓣反流、急性肺水腫、HFnEF、患者的BNP/NT-proBNP可以正常；利尿劑、強心劑、抗心律失常藥物、血管活性藥物、RAAS系統及交感系統抑制藥物均會對BNP/NT-proBNP值產生一定影響。二、BNP/NT-proBNP對心衰的輔助診斷、鑒別診斷價值ADHF系一種臨床綜合征，呼吸困難是由於左室的收縮或舒張障礙或瓣膜病變導致肺毛細血管嵌壓升高引起肺淤血產生。有證據[12]顯示影響BNP/NT-proBNP分泌的關鍵是心室前負荷增加，故BNP/NT-proBNP有助於早期充血性心衰的診斷，對收縮性心衰的診斷尤其突出，也有益對對舒張性心衰的診斷。根據一項关于收缩性心衰的Meta分析表明NT-proBNP升高超過正常高限4倍的就診患者中有95%人群存在心血管病理情況[9]。（1）呼吸困難的鑒別診斷多項研究提出BNP/NT-proBNP均有助于臨床醫師區分心源性和非心源性呼吸困難并對嚴重程度做出評估。在BNP-MS[6]指出僅根據100ng/L的BNP界值就可以在呼吸困難的人群中正確診斷83.4%的心衰患者。另一份PRIDE（ProBNPInvestigationofDyspneaintheEmergencyDepartmentstudy）[13]研究顯示，因急性呼吸困難就診急診的599名患者中，AHF患者的NT-proBNP明顯高於非心衰患者；陰性預測率達到98%。因此，2009年ACC/AHA心衰指南指出在呼吸困難急診的患者中，無法判斷來自心源性還是肺源性時，應該檢測BNP/NT-proBNP水平。需要注意的是，多種疾病如瓣膜疾病、腎功能不全、肝硬化會影響BNP/NT-proBNP的結果。UCG提示重度肺動脈高壓、嚴重的心臟瓣膜病變以及急性心肌梗塞患者，測BNP/NT-proBNP的意義相對價值不大。因此對此類患者需要結合患者癥狀、體查和其他實驗室檢查來綜合評估，2010年歐洲心臟病學雜誌介紹了Mebazza等人的關於呼吸困難的URGENT研究（UlaritideGlobalEvaluationinAcuteDecompensatedHeartFailure）[14]，裏面提供可靠有效的評估公式及相關量表，適合急診及病房進行呼吸困難分析和評估。（2）收縮性心衰的診斷[6]BNP-MS研究結果表明，以BNP100pg/ml為界限，無需依賴超聲心動圖和胸片等檢查來區分充血性心衰和導致呼吸困難的其他疾病，其靈敏度和特異度分別為90%和76%，以BNP為50pg/ml為界限排除充血性心衰，其陰性預測值可達到96%。BNP少於100pg/ml提示該癥狀來自心衰可能性小；如果介於100-400pg/ml，提示可能由其他疾病如心肌梗死、肺栓塞、肺炎引起，對於存在左心功能不全、潛在肺心病及急性肺栓塞患者當BNP為100-400pg/ml時，他們罹患充血性心衰可能性比無這些基礎病的患者低；當BNP大於400pg/ml時，高度提示心衰可能。同樣地，NT-proBNP按年齡分組50歲，50~70歲和75歲NT-proBNP界值水平分別為450pg/ml，900pg/ml，1800pg/ml，排除心衰（不考慮年齡）的界值為300pg/ml。（3）舒張性心衰（HFnEF）的診斷[10]射血分數正常性心衰是患者的左室射血分數正常，卻有心衰的症狀、體征及臨床表現。2007年HFnEF歐洲工作小組建議使用一個新的診斷方法包括了引用無創技術評價左室充盈壓力的新認識。診斷HFnEF必須滿足3個條件：①心衰的症狀和體征；②LVEF≥50%並且不伴有左室擴大（LVEDV＜97ml/m2，依據為輕度和重度左室容量指數異常的臨界值）；③左室充盈壓升高。使用NT-proBNP來輔助診斷HFnEF，流程圖（見附末圖左，滿3分可診斷），可見BNP/NT-proBNP跟心臟超聲血流多普勒同樣占了舉足輕重的0.5分。（4）BNP/NT-proBNP的實際應用單純監測BNP/NT-proBNP并不能為診斷充血性心衰提供直接的診斷依據，尤其是當BNP處於臨界值時就很難作出臨床診斷，所以充血性心衰診斷前提仍要求結合相關癥狀、體徵、病史、輔助檢查以及經過治療前後跟蹤指標動態變化作為參考。Maisel等提出根據BNP輔助診斷充血性心衰的流程（見附末圖右）[11]，可以為BNP處於不同水平、各種有無心衰患者是否患有充血性心衰的可能性提供了指導和建議。當然，臨床上能夠結合UCG就更能輔助診斷，因為BNP/NT-proBNP與UCG是具有良好的相關性，通常在中度至重度收縮性心衰患者存在有意義的相關性，特別是左室射血分數低下、明顯舒張功能不全、右心衰竭、嚴重瓣膜疾病跟BNP/NT-proBNP的相關性最大。臨床上正常的BNP/NT-proBNP屬於心臟器質性疾病的低危患者，不需要進一步行UCG檢查；BNP/NT-proBNP異常而UCG正常往往提示非心源性疾患如貧血、感染、腫瘤、代謝功能異常、全身性器官功能衰竭或房性心律失常，而當BNP/NT-proBNP和UCG均提示異常則常見於收縮性心衰、舒張性心衰、左室肥厚、左房擴張、右室壓力超負荷、心包疾患等心源性疾病。三、BNP/NT-proBNP對預後的評價、預測目前公認BNP/NT-proBNP、心肌損傷標誌、腎功能標誌、肺毛細血管楔壓是心源性猝死、總死亡率的強預測因素。BNP/NT-proBNP是心衰患者死亡危險性和再住院率的獨立預後因素。研究表明心血管事件的發生與腦鈉肽水平有顯著相關性，無論患者是否存在心衰臨床癥狀，測定BNP水平變化是預測其治療恢復程度的重要指標。住院期間BNP水平下降的患者中，僅有16%患者會再次發生心臟病事件，對於治療期間BNP升高患者，有52%會再次急診或者發生心源性死亡，BNP降低少於430pg/ml的患者30天再次就診的可能性較小[15]。Bettencourt等[16]研究也支持當住院期間BNP降低會伴隨著院內預期死亡率和再住院率下降。另一項研究[17]檢測了325例就診急診的呼吸困難患者的BNP水平，發現BNP大於480pg/ml的患者，6個月內死亡率、住院治療、急診再就診率累積可能性大於51%，相反，對於BNP少於230pg/ml患者發生上述事件的可能性僅為2.5%。出院時BNP大於700pg/ml的患者有31%在1個月內發生死亡或因心衰再住院，這31%的人群在6個月後發生死亡或因心衰再住院率增加至93%。對於那些採用單因素回歸分析研究來說，BNP對心衰是具有明顯的統計學意義，但是如果採用多因素Logistic回歸分析多個預測因子後，BNP/NT-proBNP對預後的預測或評價可能會被更強的危險因素所掩蓋。在此再次強調BNP/NT-proBNP實際上是反映患者體內壓力負荷及容量負荷的良好指標。根據筆者對中山大學附屬第二醫院慢性心衰的回顧分析，發現單因素回歸分析各項檢查指標對預後的評價，具有明顯統計學意義的指標有EF值、BNP、轉氨酶、BUN、CREA、Na+、CHOL、HDL、ALB、CRP、HB，而將以上有統計學意義的指標進行二次多因素Logistic回歸分析，發現只有EF、BUN、Na+、HB、CRP有明顯統計學意義，提示BNP對預後的評價被EF、BUN、Na+、HB、CRP所覆蓋，臨床醫師應該視BNP/NT-proBNP作為評價預後的參考指標之一，因此，BNP在預後的分析是需要綜合多項檢查和指標的，並且需要個體化分析。雖然心衰預後可以通過BNP/NT-proBNP來預測，而且與UCG有很好的相關性，但是不能完全替代UCG、血流動力學檢測和其他強預測危險因素的價值。四、B