膀胱癌诊断治疗指南2007

膀胱癌诊断治疗指南2007发表者：郑凯2784人已访问一、膀胱癌的流行病学和病因学（一）流行病学在美国，膀胱癌发病率居男性恶性肿瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后，在女性恶性肿瘤位居第九位。大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，其中约10％的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关，尤其是分期与分级。(二)致病的危险因素与病因学膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。流行病学证据表明化学致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺类化合物，如2-萘胺、4-氨基联苯，广泛存在于烟草和各种化学工业中。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30％～50％的膀胱癌由吸烟引起。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产。其他可能的致病因素还包括慢性感染(细菌、血吸虫及HPV感染等)、应用化疗药物环磷酰胺、滥用含有非那西汀的止痛药(10年以上)、盆腔放疗、长期饮用砷含量高的水和氯消毒水、咖啡、人造甜昧剂及染发剂等。另外，膀胱癌还可能与遗传有关。二、膀胱癌的组织病理学(一)膀咣癌的组织学类型膀胱癌包括移行上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌，其次还有较少见的转移性癌、小细胞癌和癌肉瘤等。(二)膀眺癌的组织学分级膀胱肿瘤的恶性程度以分级(grade)表示，目前普遍采用WHO分级法(2004)。1．WHO1973分级法根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化3级。2．WHO2004年新的分级法。将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤(papillaryurothelialneoplasmsoflowmalignantpotential，PUNLMP)、低分级和高分级尿路上皮癌。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤指乳头状尿路上皮损害，乳头状肿瘤细胞排列有序、结构轻度异常、细胞核轻度间变，可不考虑细胞层次的数目。此种尿路上皮肿瘤虽然进展的风险很小，但不完全属于良性病变，仍有复发的可能。(三)膀胱癌的分期膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。目前主要有两种分期方法，一种是美国的Jewett-Strong-Marshall分期法，另一种为国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期法。目前普遍采用国际抗癌联盟的2002年第6版TNM分期法。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(以往称为表浅性膀胱癌)(Tis，La，T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的概率要高得多。四、膀胱癌的诊断(一)症状血尿是膀胱癌最常见的症状，尤其是间歇全程无痛性血尿：血尿出现时间及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。尿频、尿急、尿痛即膀胱刺激征和盆腔疼痛，为膀胱癌另一类常见的症状，常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关。其他症状还有输尿管梗阻所致腰胁部疼痛、下肢水肿、盆腔包块、尿潴留。有的患者就诊时即表现为体重减轻、肾功能不全、腹痛或骨痛，均为晚期症状。(二)体格检查膀胱癌患者触及盆腔包块多是局部进展性肿瘤的证据。体检还包括经直肠、经阴道指检和麻醉下腹部双合诊等，但体检在Ta、T1期膀胱癌中的诊断价值有限。(三)影像学检查1．超声检查2．胸部检查术前应常规拍胸部X线片，了解有无肺部转移。3．泌尿系统平片和静脉尿路造影(KUB+IVU)但初步诊断时此项检查的必要性目前受到质疑。4．CT检查分期准确性不高，肿大淋巴结不能区分是转移还是炎症，不能准确区分肿瘤是局限于膀胱还是侵犯到膀胱外。5．MRI检查传统MRI对膀胱癌检查并无明显优越之处。T1加权像有助于检查扩散至邻近脂肪的肿瘤、淋巴结转移以及骨转移情况，甚至可评价除前列腺以外的邻近器官受侵犯情况。因此，MRI有助于肿瘤分期。6．骨扫描一般不做常规使用。只在浸润性肿瘤患者出现骨痛，怀疑有骨转移时使用。7．PET(正电子发射断层扫描)一般不用于诊断，因示踪剂FDG(氟脱氧葡萄糖)经肾脏排泌入膀胱会影响对较小肿瘤的诊断，而且费用较高，限制了其应用。(四)尿脱落细胞学尿脱落细胞学检查方法简便、无创、特异性高，是膀胱癌诊断和术后随访的主要方法。敏感性与肿瘤细胞分级密切相关，对于分级高的膀胱癌，特别是原位癌，敏感性和特异性均较高。(五)尿液肿瘤标记物的检测膀胱肿瘤抗原(bladdertumorantigen，BTA)是较早用于检测膀胱癌的肿瘤标记物，现在多采用BTAStat和BTATrak方法检测尿液中的人补体因子H相关蛋白(HCFHrp)，敏感性和特异性有所提高。核基质蛋白22(nuclearmatrixprotein，NMP'22)，在低分级和低分期膀胱癌中仍能保持较高的敏感性，是一种很有价值的膀胱癌早期诊断标记物，缺点是操作相对复杂、时间长，合适的临界值较难确定。Immunocyt实验是一种免疫细胞学检查，采用单克隆抗体结合免疫荧光细胞学方法检测与膀胱癌密切相关的抗原。荧光原位杂交(FISH)采用荧光标记的核酸探针检测3、7、17、9p21号染色体上的着丝点。美国FDA已经批准BTAStat、BTA、Trak、NMP22、ImmunoCyt和FISH用于膀胱癌的诊断和术后随诊检查。近年来发现了很多新的具有诊断潜力的肿瘤标记物，如端粒酶、存活素(survivin)、透明质酸和透明质酸酶、黏液素-7、核基质蛋白(BLCA-4)、微卫星序列分析和单核苷酸多态性分析等，在诊断膀胱癌的研究中显示了较高的敏感性和特异性。(六)膀胱镜检查和活裣目前膀胱镜检查仍然是诊断膀胱癌最可靠的方法。如有条件，建议使用软性膀胱镜检查，具有损伤小、视野无盲区、检查体位舒适等优点。(七)5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光磅胱镜检查5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注5-ALA产生荧光物质特异性地积聚于肿瘤细胞中，在激光激发下产生强烈的红色荧光，与正常膀胱黏膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、不典型增生或原位癌，损伤、感染、化学或放射性膀胱炎、瘢痕组织等可以导致此项检查出现假阳性结果。(八)诊断性经尿道电切术(TUR)诊断性经尿道电切术(TUR)作为诊断膀胱癌的首选方法，已逐渐被采纳。在麻醉下直接行诊断性TUR，这样可以达到两个目的，一是切除肿瘤，二是对肿瘤标本进行组织学检查以明确病理诊断、肿瘤分级和分期，为进一步治疗以及判断预后提供依据。推荐意见：1.膀胱肿瘤患者需询问病史，做体格检查、尿常规、B超、尿脱落细胞学、IVU检查及胸部X线片。2.对所有考虑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查及病理活检或诊断性TUR。3.对怀疑原位癌、尿脱落细胞学阳性而无明确黏膜异常者应考虑随机活检。4.对机层浸润性膀胱癌患者根据需要可选择盆腔CT/MRI、骨扫描。五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗非肌层浸润性膀胱癌(nonmuscle-invasivebladdercancer)或表浅性膀胱癌(superficialbladdercancer)占全部膀胱肿瘤的75％～85％。(一)手术治疗1．经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)：膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除组织进行病理分级和分期。2．经尿道激光手术：其疗效及复发率与经尿道手术相近，但激光手术对于肿瘤分期有困难。3．光动力学治疗(photodynamictherapy，PDT)：是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法。(二)术后辅助治疗1．术后膀胱灌注化疗：非肌层浸润性膀胱癌术后复发有两个高峰期，分别为术后的100～200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关。建议所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。(1)TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗：术后24小时内完成膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低40％。(2)术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗：每周1次，共4～8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6～12个月。(3)膀胱灌注化疗的药物：常用药物包括阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、羟喜树碱等。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0．5～2小时(注：膀胱内保留时间需依据药物说明书)。其他的化疗药物还包括吉西他滨等。膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎。2．术后膀胱灌注免疫治疗(1)卡介苗(BCG)：BCG适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗，可以预防膀胱肿瘤的进展。由于BCG灌注的副作用发生率较高，对于低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌不建议行BCG灌注治疗。TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况下，不能进行BCG膀胱灌注。以免引起严重的副作用。BCG膀胱灌注的剂量：常规剂量(120～150mg)；用于预防复发时，一般采用低剂量(60～75mg)。BCG灌注一般在TUR-BT术后2周开始。一般采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。需维持BCG灌注1～3年(至少维持灌注1年)，因此建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和强化疗效。BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状，少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等。(2)免疫调节剂：包括干扰素、KLH等。3．复发肿瘤的灌注治疗：一般建议再次TUR-BT治疗。对频繁复发和多发者，建议行BCG灌注治疗。4．膀胱原位癌的治疗：膀胱原位癌的治疗方案是行彻底的TUR-BT术，术后行BCG膀胱灌注治疗。推荐意见：1.TUR-BT术是非肌层浸润膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段。2.对低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌，术后可只进行单剂即刻膀胱灌注化疗，而无须维持膀胱灌注治疗。3.对中、高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌，术后单剂即刻膀胱灌注化疗后，应进行后续化疗药物或BCG维持灌注治疗。4.对高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌，首选BCG膀胱灌注治疗（至少维持1年）。5.膀胱灌注治疗无效的非肌层浸润膀胱尿路上皮癌（如肿瘤进展、肿瘤多次复发、Tis和T1G3肿瘤经TUR-BT及膀胱灌注治疗无效等），则建议行膀胱根治性切除术。六、肌层浸润性膀胱癌的治疗(一)根治性膀咣切除术根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗。1．根治性膀胱切除术的指征：为T2-T4A，N0-x，M0浸润性膀胱癌，其他指征还包括高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3肿瘤，BCG治疗无效的Tis，反复复发的非肌层浸润性膀胱癌，保守治疗无法控制的广泛乳头状病变等，以及保留膀胱手术后非手术治疗无效或肿瘤复发者和膀胱非尿路上皮癌。2．根治性膀胱切除术的手术范围：包括膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、附件和阴道前壁。如果肿瘤累及男性前列腺部尿道或女性膀胱颈部，则需考虑施行全尿道切除。3．淋巴结清扫目前主要有局部淋巴结清扫、常规淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫三种。局部淋巴结清扫仅切除闭孔内淋巴结及脂肪组织；常规淋巴结清扫的范围达髂总血管分叉水平，其余与扩大清扫范围相同。扩大淋巴结清扫的范围包括主动脉分叉和髂总血管(近端)、股生殖神经(外侧)、旋髂静脉和Cloquet淋巴结(远端)、髂内血管(后侧)，包括闭孔、两侧坐骨前、骶骨前淋巴结，清扫范围向上达到肠系膜下动脉水平；(二)保留膀胱的手术：手术方式有两种：经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)和膀胱部分切除术。对于多数保留膀胱的浸润性膀胱癌患者，可通过经尿道途径切除肿瘤。对于部分患者应考虑行膀胱部分切除术