自主神经重构与心房颤动发病机制研究进展

自主神经重构与心房颤动发病机制研究进展陈灿陈文江广东医学院附属医院心房颤动（Atrialfibrillation，房颤）是最常见的具有临床意义的心律失常，是指心房电活动严重紊乱，产生快速无序的颤动波，导致心房功能恶化，有效收缩减少。2014AHA/ACC/HRS最新房颤指南指出：60岁以下人群房颤发病率约为1%，发病率随着年龄增加显著升高，在75到84岁人群中其发病率为12%；且在80岁以上入院患者中，约1/3患有房颤。美国2000年房颤发病率为3.68/1000，预计2050年将有1590万房颤患者。国内大规模流行病学研究显示我国居民房颤发病率为0.77%，估计我国房颤患者在600万以上。在所有房颤患者中，房颤发病率按病因分类分为非瓣膜性、瓣膜性和孤立性房颤，所占比例为65.2%、12.9%和21.9%。房颤的病因主要为高血压、缺血性心脏病、高脂血症、心力衰竭、贫血、糖尿病、关节炎、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病等。房颤最新分类为：初发房颤、阵法性房颤、持续性房颤、长时程性房颤、永久性房颤和非瓣膜性房颤。1自主神经重构与房颤发病机制简介关于房颤的发病机制，目前研究较多，但是尚未得出统一结论，其具体机制仍不清楚。其发病机制主要涉及两个方面，其一是房颤的触发因素，包括交感神经和副交感神经刺激、心动过缓、房性期前收缩或心动过速、房室旁路和急性心房牵拉等；其二是房颤发生和维持的基质，以心房有效不应期的缩短和心房扩张为特征的电重构和结构重构是房颤持续的基质。随着对房颤机制研究的深入，出现了多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动、肺静脉波学说等经典假说和理论，现多认为房颤是多种机制共同作用的结果（如图1）。现多认为房颤发生于心房重构有关，主要包括结构重构和电重构；目前认为房颤使心房发生重构，而心房重构又是房颤发生发展的基础。近年来的研究发现自主神经系统(Autonomicnervoussystem，ANS)在房颤发生和维持中起重要作用，心房肌的的电生理特性不同程度的受到自主神经系统的调节，自主神经张力改变在房颤中起着重要作用。Coumel等称其位神经源性房颤，并根据其发病机制的不同分为迷走神经性房颤和交感神经性房颤，前者多见于无器质性心脏病的男性患者，而后者多见于由运动、情绪激动和静脉点滴异丙肾上腺素等诱发的情况；迷走神经性房颤多与不应期缩短和不应期离散性增高有关，交感神经性房颤则主要与心肌细胞兴奋性增高、触发活动和微折返等有关。在器质性心脏病患者中，心脏电生理的迷走优势逐渐减弱，因此交感神经性房颤更为常见。2自主神经在心脏的分布支配心脏的自主神经包括交感神经和迷走神经，心肌及心脏传导组织受左、右迷走神经(心传出副交感结前神经元)及左、右星状神经节(心传出交感神经元)的支配。心房的自主神经分布主要由副交感神经组成，而心室则主要由交感神经组成。Armour等发现心脏自主神经主要聚集在心房和大静脉表面，并构成神经节丛(gangliaplexus，GP)，然后再发出轴突支配心房和大静脉，从而构成心房和大静脉的自主神经网络，目前已经在心房表面共发现了右前GP、右下GP、左上GP及左下GP4处GP。心脏交感神经节前神经元位于脊髓第1~5胸段，传出纤维来自脊椎旁的星状神经节、颈上、中交感神经节，窦房结和右心房的交感神经支配主要来自右侧星状心脏神经，房室结主要接受左侧胸背侧心交感神经的支配；心脏迷走神经节前纤维主要来自位于延髓的迷走神经背核和疑核，神经节位于肺静脉，下腔静脉，左心房下部的交界区和房室沟的脂肪垫中。正常情况下心脏受双侧迷走神经支配,右侧迷走神经主要支配窦房结，左侧主要支配房室交界区，迷走神经的心房丛在心房的分布研究较少。图1房颤发病机制2自主神经重构与房颤发病机制关系相关研究早在1909年，Rothberger等在动物实验中发现刺激迷走神经可将心房扑动转化为心房颤动。1972年,EIsherif等通过压迫颈动脉窦诱导出心房颤动或使心房扑动转为心房颤动；Wilson和Davis等发现严重的恶心和呕吐可诱导心房颤动发作，其他如严重的便秘、快速吞咽冷的碳酸盐饮料、弯腰、Valsalva动作，浸泡冷水等情形亦可诱发心房颤动发作，提示迷走神经在部分心房颤动的发生中起着重要作用。1985年，Allessie等在快速刺激迷走神经干条件下，快速心房起搏诱发出持续心房颤动。近年来研究发现一些与心脏自主神经再生和分布相关的主要标记物，主要有酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase，TH)、乙酰胆碱转移酶(cholineacetyltransferase，ChAT)、生长相关蛋白(growthassociatedproteins-43，GAP-43)、神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)等。TH是催化儿茶酚胺神经递质合成的限速酶，在交感神经节和交感神经的去甲肾上腺素能神经元中大量表达，其阳性表达可代表交感神经在心脏中的分布；ChAT作为乙酰胆碱的合成酶被认为是胆碱能神经元的特异性标识物，可以较准确的显示胆碱能神经的分布及活性，是反应迷走神经分布及再分布的标志；GAP-43是一种在发芽轴突生长丘中表达的快速转运胞膜磷酸蛋白，广泛分布于ANS的神经元内，与神经发育、轴突再生、突触重建和递质释放密切相关，被认为是神经元发育和再生的一个内在决定因子，其存在标志着神经生长，可用来评价ANS生长活性；NGF是支持神经元分化、成熟、存活、损伤后修复和轴突再生的最重要的神经营养因子，NGF表达水平与局部交感神经支配密度关系密切。交感神经兴奋可提高心房肌的自律性，传导性和收缩性。虽然交感神经纤维分布遍及心房，但交感神经激活后主要影响窦房结和房室结的传导和自主节律。2001年，Chang等通过快速心房起搏(111±76)d建立慢性房颤模型，免疫组化方法检测犬左右心房，心耳，房间隔神经萌出和交感神经分布，研究发现房颤犬心房肌有显著，且不均一性的神经萌出和交感神经过度分布，且右心房显著高于左心房，以上变化与心房起搏导致的心房电生理变化相一致,研究者称之为房颤的“自主神经重构”现象，而自主神经重构表现为心房交感神经活性的增加和其异质性,提示交感神经分布异常与房颤发生有关，因此提出神经组织的重构可能在房颤的发生及维持中起重要作用。Gould等通过比较窦率与房颤患者心耳组织中交感神经的萌出和分布水平，为持续性房颤患者心房交感神经重构提供了组织学证据，进一步证实自主神经重构是房颤发生的部分基础。交感系统激活引起房颤的机制可能是激活延迟整流性钾电流，在人心房中，Kv1.5通道功能性表达在心房而不是心室，携带超快速延迟整流钾通道Ikur，由Ikur所携带的钾复极电流受肾上腺素能神经的强支配，它的激活能缩短动作电位时间和有效不应期。Chen等对50例阵发性室上性心动过速患者（其中23例伴阵发性心房颤动、27例不伴阵发性心房颤动）监测心房有效不应期离散度和24h心率变异性，结果显示伴有阵发性心房颤动的患者心房有效不应期离散度明显升高，因此认为阵发性室上性心动过速伴阵发性心房颤动患者心房电生理紊乱，心房有效不应期离散度增加，迷走神经在阵发性心房颤动的发作中起着重要作用。实验发现刺激迷走神经或注射乙酰胆碱可以使窦房结自律性降低，房室结传导减慢，心房肌动作电位时程缩短，心房有效不应期明显缩短，同时房内传导速度减慢,心房有效不应期离散度升高，这是引起心房颤动折返激动的电生理条件。同时诱发房性期前收缩、房性心动过速和心房颤动，并且使心房颤动持续时间明显延长。在应用β受体阻断剂时，提高心房颤动诱发电压；而应用迷走神经阻断剂阿托品可以完全阻断心房颤动的诱发，说明迷走神经张力的异常可能是部分心房颤动的发病机制；并提出房颤可能发生途径：ANS异常---房性期前收缩---房性心动过速---心房扑动---心房颤动。曾学寨等分析31例阵发性房颤患者47次房颤(30s)发作前动态心电图心率变异性时域和频域指标，发现自主神经在房颤的发作中起着重要的作用，器质性心脏病中的阵发性房颤多为交感神经介导房颤，非器质性心脏病中的阵发性房颤多为迷走神经介导房颤，与前述Coumel等提出观点较为一致。Miyaochi等的实验证实了心肌梗死可促使房颤发生。他们通过结扎心脏左前降支建立犬心梗模型，并观察8周，相关结果显示：心梗组犬发生房颤的比例增高且房颤持续时间更长；心梗组窦房结及肺静脉处组织的TH和GAP43阳性神经纤维密度为对照组的5~8倍,且其分布更加不均一。Yu等用大鼠建立心梗模型，并于心梗后3天给予辛伐他汀，持续给药4周；4周后，辛伐他汀组大鼠左房游离壁的NGF在mRNA及蛋白水平均明显减少；同时，该组大鼠左房游离壁GAP43及TH阳性神经纤维密度明显减少，电生理研究显示辛伐他汀组大鼠心房有效不应期增加，房颤诱发率明显降低。于付生等通过48h右房快速起搏建立了PAF犬模型，并用GAP43和ChAT,作为副交感神经的标记物，结果显示双侧心房和心耳的GAP43和ChAT的表达都明显增高，这表明迷走神经重构在房颤的发生与维持中可能有一定的作用。公永太等进一步证实快速起搏诱发犬慢性房颤可引起心房神经重构，还发现房颤犬心房肌β-NGF基因和蛋白水平与心肌局部交感神经分布密度呈显著正相关。提示房颤时心房肌β-NGF不均一性表达增加可能是心房肌不均一性交感神经过度支配的主要分子生物学机制。马艳红等快速起搏兔右房并对心房不同部位动态观察，发现快速起搏后心肌中NGF蛋白呈动态表达，并与交感神经再生和过度支配相关。提示房颤促使心房肌合成分泌NGF蛋白，在心肌局部发挥神经营养作用，为交感神经重构提供合适的局部微环境，促进了交感神经的修复和再生，从分子水平揭示房颤交感神经动态重构的规律。孙娟等发现24h快速兔心房起搏后，心脏自主神经纤维存在形态、分布及密度的改变，即自主神经重构。实验以自主神经放电活动变化作为神经重构的参考指标，发现模型组迷走神经放电积分幅度增加，交感神经则降低。推测迷走神经功能亢进，支配心脏的迷走和交感神经失平衡。模型组交感神经放电时程延长进一步说明交感神经放电因迷走神经兴奋而受抑制，放电活动减弱，放电频率减小。自主神经分布控制着离子通道的功能表达，并可影响离子通道基因表达及翻译后修饰从而影响其功能，神经重构可以影响电重构并维持房颤的发生。而房颤后的电重构也会影响自主神经，导致自主神经重构，使得交感神经与迷走神经的张力平衡被破坏，从而造成房颤持续或成为其复发基础。另有研究表明刺激或阻断ANS均可诱发房颤，其张力变化促进心房电重构，并导致不同部位电重构的程度不一致，增加心房的不稳定性。迷走神经系统可能是房颤发生发展与维持的重要基质，研究证实肺静脉和脂肪垫存在大量的迷走神经纤维，对肺静脉周围脂肪垫注入拟副交感神经药能引起急性自主神经重构，提高房颤的易感性。心房ANS变化与电重构有协同效应，心房电重构过程可能伴随迷走神经重构，导致迷走神经兴奋性增强，引起迷走神经房颤易感性增加，导致房颤的发生（如图2）。同时，心房由于神经重构的存在，迷走神经末梢离散性分布，后者兴奋后释放乙酰胆碱作用于心房M受体，通过G蛋白激活乙酰胆碱兴奋钾电流IK,ACH电流，增加钾外流，加速细胞复极化，从而缩短有效不应期。在房颤消融中，有迷走神经反射的患者房颤复发率低，说明消融能够改善神经重构基质。迷走神经重构可能与碎裂电位密切相关。对迷走神经丰富区域或者碎裂电位区消融可以部分去除迷走神经，减少心房神经重构，降低房颤复发率。图2自主神经重构导致房颤可能机制3小结房颤过去多被认为是心血管疾病的并发症，现在由于充分认识到房颤将导致房颤自主神经重构结构重构电重构血栓栓塞、心功能衰竭等不良后果，以及由此导致的死亡率和致残率升高，随着人口的老龄化，房颤发病率正逐步上升，许多心血管专家已经将房颤作为独立的疾病，因此，房颤的防治日益显得重要。房颤的治疗主要是对症治疗和防治并发症，通常是经行心律控制和心率控制。然而，对于房颤始终没有彻底有效的方法，主要是由于其发病机制还不清楚，故对其发病机制的研究显得尤为重要。通过过去20多