苏大生物药剂学和药物动力学内部笔记

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉生物药剂学1.生物药剂学：研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。2.生物药剂学剂型因素包括哪些？生物药剂学的研究剂型因素不仅是指注射剂，片剂等药剂学中剂型概念，而是广义的包括与剂型有关的各种因素。它主要包括：（1）药物的某些化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式，及药物的化学稳定性等。（2）药物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。（3）药物的剂型及用药方法。（4）制剂处方中所用的辅料性质及用量。（5）处方中药物的配伍及相互作用。（6）制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。3.生物药剂学中的生物因素包括：（1）种族差异：不同的生物种类及人种的差异。（2）性别差异：动物雌雄和人的性别差异。（3）年龄差异（4）生理和病理条件的差异（5）遗传因素4.药物的体内过程包括哪些除血管内给药外，药物都经过吸收过程。吸收是药物从用药部位进入体循环的过程。药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程称为分布。药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称代谢或生物转化。药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄，药物的吸收，分布和排泄统称为转化，而分布、代谢和排泄过程称为处置，代谢和排泄合称消除。药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。吸收过程决定药物进入体循环的速度与量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢和排泄过程关系到药物在体内存在的时间，生物药剂学研究各种剂型给药后，药物体内过程的规律及影响体内过程的因素。5.生物药剂学的研究内容（1）固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。（2）根据机体的生理功能设计缓控释制剂。如：根据消化道各段的性质，药物在肠道的转运时间，消化道中的酶与细菌对药物与辅料的作用，设计胃肠道定位给药系统。（3）研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。靶向给药是改变微粒在体内的自然分布，避免巨噬细胞的摄取。（4）研究新的给药途径与给药方法吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉粘膜给药与经皮给药等新的给药方法正在迅速发展，具有独特的优点。（5）研究中药制剂的溶出度与生物利用度对中药制剂的体外释放度和生物利用度进行研究，这是中药制剂趋向现代化的标志之一。（6）研究生物药剂学的研究方法如研究溶出速率的测定方法，建立各种新给药途径体外实验方法，建立模拟体内吸收的体外模型。6.分子生物药剂学研究内容进展分子生物药剂学在分子和细胞分子水平研究制剂因素对药物作用的影响。（1）辅料与载体的结构对药物生物转运的影响。（2）大分子药物的细胞内靶向。（3）根据药物的分子结构预测药物的吸收。（4）药物对映体的生物药剂学研究。7.细胞内靶向的三个过程（1）通过配体――受体介导、抗原抗体的结合，阴阳离子的吸附等机制与大分子药物结合，并到达细胞膜。（2）以内吞、融合、扩散、磷脂交换等途径穿透细胞膜到达胞浆。（3）释放药物于各种细胞器。8.生物药剂学研究的新技术新方法（1）细胞培养模型在生物药剂学中的应用应用细胞模型可以测定候选药物的渗透性，研究药物的转运途径和代谢，研究主动转运过程中结构活性的关系，评价被动扩散过程中的最佳物理化学性质等。该方法所需药物量少。温度PH和环境条件能控制能获得药物通过生物膜的转运机制信息。（2）生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用如扫描隧道显微技术可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用，中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置。振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用。（3）微透析技术在生物药剂学研究中的应用微透析技术是以透析原理作为基础的在体取样技术，是在非平衡条件下，灌注埋在组织为透析探针，组织中待测化合物沿浓度梯度逆向扩散进入透析液，被连续不断的带出，从而达到从活体组织中取样的目的是一种动态连续的取样方法。微透析技术取样无需匀浆过程，可真实代表取样位点目标化合物的浓度，提供不含蛋白质等大分子物质的游离态小分子化合物，可不经预处理直接用于测定。微透析技术研究药物分布，无需处死动物和制备组织匀浆，可完整提供每只动物的浓度――时间资料。（4）人工神经网络是利用以计算机来模拟生物神经网络的某些结构和功能的一种技术，是由类似于神经细胞的相互紧密联系的处理单元组成，具有模式识别、系统优化结果预测乃至联想记忆等方面的能力。人工神经网络不仅能用于生物药剂学研究，而且可以用于制剂处方的筛选，近来也用于药物动力学和药效学研究方面。①生物利用度研究：人工神经网络可建立生物利用度与剂型体外特性之间的非线性关系，即体内外相关性，对剂型的生物利用度进行预测。②化合物构效关系的研究：文献报道，人工神经网络技术在构效关系模拟问题上比多元吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉回归方法更为准确方便。9.生物膜的结构细胞由磷脂质、蛋白质和少量糖类组成。其结构形态多种多样，取决于膜中物质分子的排列形成。细胞膜经典模型：认为细胞膜是由脂质双分子构成的，两个脂质分子尾尾相连形成对称的膜结构，在中间形成膜的疏水区，脂质分子的亲水部分分别分布在膜的内外侧，膜蛋白分布在脂质层的两侧，膜上分布有许多带电荷的小孔，水分能自由通过。膜结构中还有许多特殊载体和酶促系统。生物膜液态镶嵌模型：脂质双分子层为基本结构，认为磷脂层与结构蛋白相聚集，形成球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜。流动的脂质分子层构成细胞膜的连续主体，蛋白质分子以不同的方式和不同的深度嵌入磷脂双分子层中。该模型强调了膜的流动性和不对称性，不能说明具有流动性的膜质在变化过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性。晶格镶嵌模型：进一步解释了膜的流动性和完整性特征，认为其流动性是由于脂质能可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程。膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用，认为具有流动性的脂质是呈小片的点状分布，因此，脂质的流动性是局部的，并不是整个脂质双分层都流动。这就解释了流动性又具有保持完整性和稳定性的原因。10.生物膜的性质（1）膜的流动性：脂质分子层是液态的，具有流动性。组成膜的磷脂分子的脂质酸链不饱和程度越大，脂质的相变温度越低，其流动性也越大，但膜中含有的胆固醇可增加膜脂质分子的有序性。此外，膜中蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。（2）膜结构的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。（3）膜的半透性：膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。脂溶性药物容易通过，脂溶性很小的药物难以通过。膜结构的流动性、不对称性及半透性与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受体功能等有密切的关系。11.膜的转运途径（1）细胞通道转运：药物借助于脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。上皮细胞膜以磷脂的双分子层为基本骨架，骨架中镶嵌多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的转运通道，是多数药物吸收的主要途径。（2）细胞旁路通道转运：是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程，小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。12.药物的转运机制（1）被动转运：是指药物的膜转运服从浓度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和模孔转运两种形式，被动转运的通透屏障是生物膜，药物透通量的大小可用扩散通量表示。药物透膜的运行方向和通量不仅取决于膜两侧的浓度梯度。电位梯度和渗透压梯度，也与膜对该药的屏障有关。①单纯扩散：单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。非解离型的脂溶性药物容易透过细胞膜。②模孔转运：贯穿细胞且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过小孔吸收。吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉被动转动的特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运，不需载体，膜对药物无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响，不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。（2）载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转动，可分为促进扩散和主动转动两种形成。①促进扩散：又称易化扩散、某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。一般认为其转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。由于需载体参与，促进扩散由结构特异和饱和现象。一种载体蛋白只能转运某种结构的物质，载体蛋白的数量或与药物结合的部位数有一定的限度，药物浓度超过该限度时就会出现饱和现象。结构类似物往往会产生竞争作用，与被动转运相同的是促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。但促进扩散的速度比单纯扩散的速度快得多。（2）主动转动借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供③需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性④主动转动的速率及转运量与载体的量及其浓度增大而加快，药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度渐达最大值⑤结构类似物有竞争抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收⑥受代谢抑制剂的影响⑦有结构特异性和部位特异性（3）膜动转运指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。膜动转运包括物质向内摄入的入胞作用和向外释放的出胞作用。膜动转运可分为胞饮和吞噬作用。摄取的药物为溶解物或液体称为胞饮作用，摄取的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬作用。总之，药物的转运机制时一个非常复杂的过程。药物以何种机制转运吸收与药物性质和吸收部分生理特征等密切相关。某种药物可以一种特定的转运机制吸收。也可以多种形式进行。由于机体独特的防御特性，大多数药物可视为机体异物，往往以单纯扩散的被动吸收为主。13.胃肠道的结构与功能胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成。①胃：PH1～3，胃液含有以胃蛋白酶胃主的酶类和0.4％～0.5％的盐酸，具有稀释，消化食物的作用。胃粘吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。②小肠：由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2～3m。小肠粘膜面上分布有许多环状褶皱，并拥有大量指状突起的绒毛。绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的部位。小肠粘膜拥有药物接触的广大表面积约达200m2左右，小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转动吸收的特异性部分。小肠液PH约5～7，是弱碱性药物吸收最佳环境。③大肠：由盲肠、结肠和直肠组成。有效吸收表面积比小肠小得多，药物吸收也比小肠吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉差，除直肠和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现结肠的药物吸收。14.影响药物吸收的生理因素口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收较大的影响。（1）消化系统因素①胃肠液的成分与性质：胃液的主要成分是胃酸、胃液呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收，而弱碱性药物吸收甚少。小肠PH5～7，是弱碱性药物最佳的吸收部位。消化道中不同的环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态。由于消化道上皮细胞膜是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。因此消化道的PH对药物的吸收有很大的影响。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系作用吸收，不受消化道PH变化的影响。胃肠液中含有酶类、胆盐及粘蛋白等物质，对药物的吸收产生不同的影响，胃肠道粘膜表面覆盖一层粘性多糖――蛋白质复合物，具有保护粘膜的作用，有利于药物的吸收，但某些药物可与之结合而使药物不能成不完全吸收。②胃排空和胃空速率胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。胃排空的快慢对药物在消化道中与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的