苗丽君胆碱能机制与COPD.

从COPD的发病机制看COPD的治疗苗丽君简介•郑大一附院呼吸科副教授副主任医师硕士生导师•中华医学会呼吸病学分会青年委员•中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学学组委员•中国呼吸医师协会河南分会青年委员•河南省变态反应学会委员•中国免疫学会河南分会委员•曾赴丹麦奥胡斯大学医院及美国霍普金斯医院进修COPD的定义COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，以持续存在的气流受限为特征，并呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。正常COPD定义中的要点•可防可治•持续存在的气流受限•发病的诱因是烟草烟雾等有害气体或有害颗粒•发病的核心是气道的慢性炎症•全身性的炎症反应累及范围：全身炎症效应咳嗽、咳痰、气促营养异常体重下降骨骼肌功能障碍心血管疾病骨质疏松贫血精神神经症状SystemicinflammationCOPDCOPD发病机制蛋白酶蛋白酶抑制剂？CD8+淋巴细胞吸烟O2/H2O2/HO肺泡巨噬细胞嗜中性粒细胞化学趋动因子白介素（IL-8）介质（LTB4）嗜中性粒细胞嗜中性细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶（TIMPs）-抗胰蛋白酶SLP1TIMPS肺泡壁破坏（肺气肿）粘液分泌亢进（慢性支气管炎）1.炎症针对炎症机制的可能治疗•抑制巨噬细胞的活化•促进中性粒细胞的凋亡•炎症介质、细胞因子的拮抗剂增强抗炎介质的活性•蛋白酶抑制剂2.氧化应激香烟烟雾和其它吸入颗粒能产生氧化物–COPD呼出气浓缩物、痰、血中氧化应激的标志物增加（如过氧化氢和8-isoprostane）COPD患者内源性抗氧化物产生下降氧化应激对肺组织的不利影响–激活炎症基因–使抗蛋白酶失活–刺激粘液高分泌–导致糖皮质激素的抗炎活性下降针对氧化应激可能的治疗•抗氧化治疗维生素E、C、A，还原型谷胱甘肽，NAC等疗效？3.蛋白酶/抗蛋白酶失衡丝氨酸蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶CathepsinG蛋白酶3半胱氨酸蛋白酶CathepsinB,K,L,S基质金属蛋白酶（MMPs）MMP-8,9,12参与COPD的蛋白酶和抗蛋白酶α1-抗胰蛋白酶α1-抗糜蛋白酶分泌型白细胞蛋白酶抑制剂ElafinCystatinsMMP1-4组织抑制剂（TIMP1-4）针对的治疗•蛋白酶抑制剂-抗胰蛋白酶分泌性淋巴细胞蛋白酶抑制因子（SLPI）MMPs的组织抑制因子（TIMP）临床可否应用？4神经机制•自主神经系统功能紊乱：迷走神经张力过高胆碱能神经受体分布异常老年β2受体低下胆碱能M1和M3受体兴奋是引起支气管收缩的主要原因BarnesPJ.EurRespirRev(1996)节前纤维副交感神经节节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M2-受体(–)M3-受体(+)M1起信息传递作用促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放,使支气管舒张M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多气道平滑肌迷走神经张力增高是COPD发病机制中可能的唯一可逆因素•正常气道有一定的胆碱能张力，使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应。•在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果。•在COPD，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素BarnesPJ(1999)正常COPD迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力1/半径4COPD的病理机制迷走神经氧化应激COPD病理修复机制蛋白酶抗蛋白酶宿主因子和放大机制吸烟生物燃料颗粒物抗氧化肺部炎症目前临床方面•抗炎治疗糖皮质激素•神经机制LABALAMA糖皮质激素•口服静脉雾化吸入•GOLD对糖皮质激素的推荐2013GOLD关于药物治疗方案的调整•对于少部分严重COPD的D类患者，起始时可考虑予三联治疗(将“或”改为“和/或”)•取消LAMA+ICS治疗方案，因为目前尚无证据支持此种组合2011版2013版GOLD2011.GOLD2013.2014GOLD加重期管理中关于糖皮质激素的更新1•推荐使用泼尼松30~40mg/d，10~14天改为推荐使用泼尼松40mg/d，连续5天（B类证据），尽管关于激素治疗AECOPD的最佳疗程，尚无充足的数据得出确切的结论。•单独雾化布地奈德可替代口服激素。•雾化镁剂（硫酸镁等）作为沙丁胺醇的辅助来治疗AECOPD对于FEV1改善是无效的。1.GOLD2014.2.GroenewegenKH,etal.Mortalityandmortality-relatedfactorsafterhospitalizationforacuteexacerbationofCOPD.Chest,2003,124(2):459-467.长期使用全身激素是COPD患者死亡风险增加的独立危险因素2改善肺功能，缩短住院时间减少急性加重的治疗失败率减少急性加重的发作次数疗效不如哮喘-------在于炎症细胞不同•对于神经机制不管是稳定期还是急性加重期，不管是长效的LAMA、LABA，还是短效的SABA、SAMA,神经机制似乎是一个不变的话题。2013GOLD关于茚达特罗在COPD的相关更新•临床试验证实了长效β2受体激动剂作用时间可达12小时或以上。•茚达特罗作用时间可长达24小时，其疗效优于沙美特罗和福莫特罗。•新指南提出茚达特罗与同为长效吸入性支气管扩张剂噻托溴铵疗效相当。----噻托溴铵在支气管扩张方面要优于β2受体激动剂-----为什么？GOLD2013.噻托溴铵对COPD气道扩张作用的特点1、噻托溴铵对COPD病人的气道扩张作用较LABA强，COPD的支气管收缩主要由胆碱能神经张力增加所致2、COPD患者多为老年的人，气道ß2受体减少3、噻托溴铵的气道扩张作用不受ß2受体变异的影响噻托溴铵的疗效不仅仅是扩张气道作用•抗纤维细胞增生作用，抑制气道重塑•对金属蛋白酶有抑制作用•抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖•可降低痰、血与尿液中的锁链素噻托溴铵具有抗纤维细胞增生作用•乙酰胆碱能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生，促进气道重塑。刺激胆碱能神经或激动M胆碱受体也能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生，并能促进胶元合成增加。•应用噻托嗅铵能阻断上述反应，对气道重塑起到保护作用噻托溴铵对金属蛋白酶(MMPs)的抑制作用•人肺或纤维细胞培养，以TNFα诱导细胞MMP活性增强，加入噻托溴铵在15pg/ml浓度即能抑制MMP活性，同时培养液中NF-KB的水平也下降•提示：噻托溴铵通过抑制MMP可保持细胞基质稳定IntJChronObstructPulmonDis2008;3:781噻托溴铵抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖•人气道上皮细胞（HEP-2)接种合胞病毒，加入噻托溴铵共同培养，可明显抑制病毒繁殖，培养液中病毒滴度明显下降，并抑制RHOA活性与ICAM-I表达，IL-6与IL-8产生减少Respiration2008;Aug26噻托溴铵可降低痰、血与尿液中的锁链素（desmasine)•目前有认为desmosine可以作为COPD的生物标记物，desmosine水平高低与COPD的严重程度呈正相关。以此标记物可反映COPD的进程与治疗药物的效性。噻托溴铵治疗后可明显降低此标记物的水平EurRespirJ2008;32;1146RespirRes2009;10;12噻托溴铵抗炎作用非神经元性胆碱系统乙酰胆碱巨噬细胞多核中性粒细胞T淋巴细胞气道上皮细胞M3肺纤维细胞LTB4抑制中性粒细胞趋化、募集抑制其凋亡延长生存期抑制其异常增殖抑制其凋亡促进NO合成抑制炎症介质释放导致的（GM-CSF,LTB4,PGE2)异常增殖抑制其异常增殖、纤维化PharmacolTher2007;115:208国外噻托溴铵对治疗COPD的结论UPLIFT（对肺功能的潜在长期疗效研究）5593例中重度COPD患者为期4年治疗证实：1、能显著推迟患者首次急性加重的发生时间2、减少每年加重次数3、降低急性加重导致患者住院的风险和治疗期间死亡的风险4、能明显持续提高患者的健康相关生活质量5、明显降低呼吸道和心脏合并症发生率，具有良好安全性噻托溴铵重要的临床证据改善肺功能(FEV1)影响COPD疾病进程的核心因素噻托溴铵改善FEV1COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC影响COPD的临床进程减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量0.70.80.91.01.11.21.3-303691215182124噻托溴铵PM(n=35)Time(hours)9AM3PM9PM3AM9AM噻托溴铵AM(n=37)安慰剂(n=33)FEV1(L)P0.01tiotropiumAMandPMversusplaceboCalverleyPetal.Thorax(2003)噻托溴铵24小时持续扩张气道减少急性加重影响COPD疾病进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限提高运动能力提高健康相关生活质量改善FEV1纠正生理机能失调国外研究：与对照组相比噻托溴铵显著降低患者急性加重次数噻托溴铵均值(SE)对照组均值(SE)相对危险比95%CIP-值急性加重次数/患者-年0.73(0.02)0.84(0.02)0.860.810.910.001与对照组相比,塞托溴铵降低14%的年急性加重次数TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.国外研究：与对照组相比首次急性加重的发生时间显著延后噻托溴铵组(N=2986)对照组(N=3006)两组差异(月)中位数(95%CI)中位数(95%CI)中位首次急性加重时间(月)16.7(14.9,17.9)12.5(11.5,13.8)-4.1延长患者首次急性加重时间4.1个月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.与对照组相比，噻托溴铵显著减少患者因急性加重导致的住院风险0102030400612182430364248噻托溴铵组对照组风险比=0.86,(95%CI,0.78,0.95)p=0.002(log-ranktest)急性加重住院概率（％）月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.降低急性加重住院风险14%国外研究：噻托溴铵改善呼吸困难影响COPD疾病进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量噻托溴铵改善FEV1改善健康状况国外研究：长期使用噻托溴铵持续缓解呼吸困难为期1年噻托溴铵研究-0.50.00.51.01.51765092260344安慰剂(n=325)噻托溴铵(n=507)*P0.0001*****天TDI总评分均值ΔT-P=1.14CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)TDI评分改变国外研究：噻托溴铵提高运动耐力影响COPD疾病进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量噻托溴铵改善FEV1*P0.05,**P0.01891011-5051015202530354045天运动耐受时间(秒)*基线=1分7秒(13.6%)=1分45秒(21.4%)8分12秒**思力华(n=96)安慰剂(n=91)AdaptedfromO’Donnelletal.EurRespirJ(2004)噻托溴铵组运动耐受时间显著提高，从8分提高到10分国外研究：噻托溴铵显著提高COPD患者的运动耐受时间国外研究：噻托溴铵提高健康相关生活质量影响COPD临床进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FE