纳米组装技术

华东理工大学2015—2016学年第2学期《纳米组装技术》课程论文2016.05班级材硕153班学号Y30150441姓名王红蕾开课学院材料学院任课教师朱以华等成绩___论文题目：自组装纳米药物的研究进展论文要求：根据授课内容，写出“纳米组装技术”在某一方面的专题综述小论文，论文格式符合规范（参见华东理工大学学报）。综述内容必须含有近三年的文献报道。字数约4000-5000，内容包括中英文摘要、关键词、正文和参考文献等。论文于2016年05月04日前发送到[e-mail]。教师评语：评分项目各项分值得分选题（5）内容与要求的吻合情况（5）中文摘要（5）英文摘要（5）中英文关键词（5）综述内容（55）正文组织结构（10）参考文献集标注（10）教师签名2016年月日自组装纳米药物的研究进展摘要：不同的构筑单元通过自组装可以获得具有不同结构和功能的组装体，在医药、纳米科技等领域有着广阔的应用前景，本文主要介绍了自组装在纳米药物中的过程和原理，对不同材料的自组装技术和应用进行了总结。关键词：自组装,纳米技术，药物，聚合物，白蛋白Abstract：Differentconstructionunitscanbemadeintoassemblieswithdifferentstructuresandfunctionsbyself-assembly,whichhasabroadapplicationprospectsinmanyareassuchasmedicine,nanotechnology.Thispapermainlyintroducestheself-assemblynanometerdrugintheprocessandprincipleofself-assemblytechniqueandapplicationofdifferentmaterialsaresummarized.Keyword：Self-assembly;Nanotechnology,Medicine,Polymer,Albumin1.自组装纳米药物的概念分子自组装的原理是利用分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的分子识别，相互通过非共价作用形成一类具有结构明确、稳定、具有特定性能的分子聚合体或者超分子结构[1]。自组装的关键是分子自发地通过无数的非共价键（疏水作用力、氢键等）的弱相互作用力的协同作用。非共价键的弱相互作用力维持了自组装体系结构的稳定性和完整性。但是，不是所有分子都能够发生自组装过程，自主装的发生有两个必要的条件：导向作用和必须动力。导向作用是指组装分子要在空间上有互补性，也就是说必须要在空间的方向和尺寸上达到分子重排的要求才能发生分子自组装。自组装的动力指的是组装分子间弱相互作用力的协同作用，它为分子自组装提供必要的能量。构筑自组装的方法有很多，经典的包括两亲性嵌段聚合物在选择性溶剂的作用下以相分离为推动力自组装形成球形胶束，依靠静电的相互作用而进行的层层自组装，以非共价键连接在一起的聚合物胶束。根据自组装选用不同特性的组装材质，形成的自组装材料获得了某些不同的特性包括生物可降解[2]、pH降解和环境响应性等。不同物理化学特性的分子[3]组装成不同的应用材料，可以用作药物载体，包埋具有生物活性的蛋白质，负载疏水性的抗癌药物等[4]。通过大分子自组装构建具有功能性的纳米材料已经引起了人们的广泛注意。2.自组装纳米药物的分类2.1聚合物自组装纳米粒子药物载体目前，利用高分子链构筑自主装纳米材料聚合物是高分子科学中最具活力的研究领域之一，高分子胶束聚合物就是嵌段或接枝聚合物等高分子在稀溶液中自主装形成的100nm左右的、具有特定尺寸和形状的纳米材料。常见的聚合物纳米粒子形态有核壳、枝状以及球形等结构，而且核壳结构的纳米粒子经过特殊的处理可以得到空心纳米载体。聚合物包埋药物的方法有：通过药物的分散作用，将药物直接包埋在载体的内部；通过吸附作用将药物吸附在载体表面；对载体表面改性后和多种形式的药物（如蛋白质、多肽、聚合物药物、细胞穿透试剂等）进行作用[5]，作用力包括静电相互作用、物理吸附、抗体抗原相互作用等。Kim等以吲哚美辛为药物模型，在溶剂中将丙交酯与异丙基丙烯酰胺形成嵌段共聚物载体对吲哚美辛进行了负载，共聚物载药量可以达到25.6%。2.2凝胶载药体系用自组装的方法制备微凝胶粒子，最近十年来已经引起了越来越多的研究者的兴趣。由于微凝胶是一种内部具有交联网络的纳米粒子，因此，只需将自主装得到的胶束进行核或壳交联，即可得到具有凝胶结构的纳米粒子，通常也称为微凝胶。P.Kiser等制备了聚丙烯酸微凝胶。在pH中性或者弱酸性条件下微凝胶带负电荷且溶胀吸附弱碱性带正电的抗癌药物。降低pH会使微凝胶收缩。为了防止微凝胶在高pH下发生溶胀释放抗癌药物，可以在微凝胶表面包裹一层脂质体。然后通过其他的方式把微凝胶表面的脂质体膜破坏掉，使包埋的抗癌药物快速释放。2.3白蛋白载药体系的研究2005年1月紫杉醇-白蛋白纳米粒在美国上市后，白蛋白作为一种新型的难容药物的注射载体引起了人们的广泛关注。既可以作为临床的一种输液白蛋白，又可作为药物模型可以在许多药物的包埋实验中使用，用以研究载体模型对蛋白质的吸附、结合和包埋释放等性能。而白蛋白本身是两亲的物质、自身带有很多网状空隙也可以作为药物载体。白蛋白纳米粒作为抗癌药物、蛋白质和酶、核酸类药物、类固醇和水溶性药物等的载体，相对于聚合物纳米粒来说具有可代谢、非抗原性、体内缓释等优点。2.3.1交联性白蛋白粒子载药体系作为药物载体交联的白蛋白粒子主要优点有[6]：①载体易制备；②具有良好的定位功能；③纳米粒没有或者减少了载体粒子的免疫原性；④药物的释放可控制；⑤载体粒子无毒；⑥在制备条件温和的情况下包埋具有生物活性的物质；⑦具有更好的肿瘤靶向作用，蛋白在体内可被蛋白酶降解，而肿瘤部位蛋白酶的含量比正常细胞表面要多，在肿瘤部位白蛋白纳米粒能被更快地降解。陈祎楠等[7]采用去溶剂化法制备多柔比星牛血清白蛋白（BSA）纳米粒，去溶剂化法制备的多柔比星牛血清白蛋白纳米粒在生理盐水中48h累积释放率为44.2％；大鼠尾静脉给药后，所得制晶的AUC分别是原药的1.5倍，纳米粒在大鼠体内具有一定的缓释效果。2.3.2白蛋白共价偶联微球共价偶联使白蛋白粒子的表面性质发生改变可以使药物载体得到更多的应用。Schechter等在牛血清白蛋白（BSA）和卵白蛋白（Ova）的表面共价偶联了TNPSt（三硝苯基改性的链球抗生素蛋白），形成的纳米粒子可以促进肝脏的瞬时吸收。RohanahHussain等[8]将脂质体络合物和脱脂的人血清蛋白相结合，得到稳定并具有一定抗菌性的药物载体，提高了药物载体的生物利用度和生物相容性。除了偶联功能性基团，如脂质体、叶酸等靶向分子和甘草酸，在白蛋白共价偶联纳米粒的研究中，白蛋白还可以与细胞特异性受体偶联形成纳米粒子。2.4多糖及其衍生物的自组装具有两亲性的多糖衍生物经过接枝改性后通过自组装的方法得到纳米颗粒。通过控制多糖衍生物的链段接枝比例和成分，自组装得到的纳米颗粒具有不同的理化性能。李娟[9]通过Maillard反应共价结合到蛋白质上的葡聚糖抑制了蛋白质宏观聚集形成了纳米颗粒。这种纳米颗粒核由球状蛋白热交联网络结构，表面由葡聚糖组成，具有很好的稳定性。通过一定的化学修饰壳聚糖分子链上的羟基和氨基就可以得到含有不同类型的亲水性链段或疏水性链段的壳聚糖衍生物，这样可以使壳聚糖衍生物在药物载体和缓释系统中的应用大大增加。3.纳米药物的应用纳米药物的粒径使它具有特殊的表面效应和小尺寸效应等。与常规药物相比，它颗粒小、表面反应活性高、活陛中心多、催化效率高、吸附能力强，因此它具有许多常规药物不具备的优点，它的应用要主在如下方面[5]。3.1靶向和定位释药如前所述，纳米粒在体内有长循环、隐形和立体稳定等特点，这些特点均有利于药物的靶向，是抗肿瘤药物、抗寄生虫药物的良好的载体。用聚山梨酯对纳米粒的表面修饰显著提高了药物的脑内浓度，改善了脑内实质性组织疾病和脑神经系统疾病的治疗有效性。聚合物纳米囊对于淋巴靶向给药可能具有更突出的优点，通过选择亲脂性聚合物材料或者用亲脂性材料对纳米囊进行表面修饰，亲油性表面使之更容易被淋巴细胞所吞噬。肠溶性材料如丙烯酸树脂制备的口服纳米粒还可以达到结肠定位释放的效果。3.2改善难溶性药物的口服吸收难溶性药物的口服制剂的吸收及其注射剂的制备都是药剂难题。常用的方法有表面活性剂增溶、制备复合物、环糊精包合、使用非水溶剂、共溶剂或微粉化等。纳米粒可以提高溶出度也可以提高溶解度，还可以增加粘附性、形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等。改善难溶性药物的口服吸收是纳米混悬剂的首选用途。3.3生物大分子的特殊载体生物大分子是21世纪药物发展的重要方向，但生物大分子的化学、物理及生物不稳定性及其吸收特征给注射给药以及非注射给药剂型的研究开发带来困难。研究纳米载体携带大分子药物，增进其吸收、稳定和靶向有良好的发展前景。作为生物大分子的载体，纳米粒可以用于口服、注射、肺吸入等多种途径，适合多肽与蛋白质、DNA，齐聚寡核苷酸、基因治疗等各类治疗药物。[6]对于口服或肺吸入的多肽药物而言，改善纳米粒的粘膜粘附性质显然有助于改进有效性和延长作用时间。而对于基因治疗，采用纳米粒可能还有其他优点，例如，纳米粒不仅可以稳定地包合基因，防止基因在体内外的不稳定性，还能够同时包合某些导靶片断及其他辅助成分，提高靶向性、提高基因透入细胞内穿透性以及由于剌激受体产生的细胞内吞作用等。4.结论目前所做多是对自组装纳米粒结构和功能的研究，而自组装过程的形成机制却很少被研究，自组装的组装机制和形成规则无疑是未来的一个重要方向。然而，自组装本身也有缺陷，只制备出可靠性高、重复性好的自组装纳米粒，才有可能真正利用自组装。生物大分子作为自组装材料有其天然的优势，但相关研究并不充分，真正能应用的几乎没有，需要引起人们的足够重视。此外，纳米药物是一种极富发展潜力的新型药物，但由于对药物微粒的生成机理以及其在体内的抗病机理了解得还不是很透彻，药物进入生物体后将如何分布，对机体的正常功能、代谢、结构等有何影响，与生物组织的相容性及在生物体内的可降解性以及其代谢动力学等尚无系统的研究，而这些恰恰是研究生物材料在医学与生物学中的应用所必须首先解决的问题，因此今后还有很多的工作需要努力去做。参考文献[1]刑丽，张复实，向军辉，等.自组装技术及其研究进展[J].世界科技研究与进展，2013，29（3）:39-44.[2]唐丽丽，何道航.两亲性肽自组装纳米结构及其应用[J].广东化工，2011，1:76-79.[3]LarisaS.，RobenA.D.，DavidD.，etal.HydrophobicDrugDeliverybySelf-AssemblingTriblockCopolymer-DerivedNanospheres[J].Biomacromolecules，2012，8:998-1003.[4]袁丹.两亲性嵌段共聚物的合成及自组装[D].中山大学，2010.[5]杨莹.白蛋白纳米粒的制备工艺及在药学中的应用[J].今日药学，2009，19（4）:57-59.[6]陈祎楠，肖衍宇，苏志桂，等.制备工艺对多柔比星白蛋白纳米粒理化性质、体外释放及药动学的影响[J].中国医药工业杂志，2012，43（6）：432-437.[7]RohanahH.，GiulianoS.Fat-freeAlbuminasaNovelDrugDeliverysystem[J].InternationalJournalofPeptideResearchandTherapeutics，2012，12（3）:311-315.[8]李娟.基于球状蛋白和葡聚糖自组装制备具有核壳结构的纳米凝胶及其作为药物载体的初步研究[D].复旦大学，2010.[9]陆建男，钱红艳，周建平.牛血清蛋白壳聚糖自组装纳米胶束的制备及理化性质研