药剂学18章.

第十八章药物微粒分散系的基础理论第一节概述分散系：一种或几种物质分散在另一种介质中所形成的体系称为散体系。被分散的物质称为分散相（或分散质），而连续介质称为分散介质。分散体系又分为均相分散系和多相分散系。低分子溶液与高分子溶液为均相分散系。溶胶与粗分散系为多相分散系。分散系分散质分散质直径主要特征实例溶液分子，离子1nm（能透过半透膜）澄清，透明，均一稳定，无丁达尔现象NaCl溶液，溴水胶体胶粒（分子集体或单个高分子）1nm～100nm（不能透过半透膜）均一，较稳定，有丁达尔现象，常透明肥皂水，淀粉溶液，Fe(OH)3胶体悬浊液固体颗粒100nm（不透过滤纸）不均一，不稳定，不透明，能透光的浊液有丁达尔现象水泥，乳剂水溶液乳浊液小液滴1．各种分散系的比较微粒分散体系在药剂学中的意义①粒径小，可提高药物的溶解速率及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度。②有利于药物微利的分散性和稳定性③微粒在体内分散具有一定的选择性④具有一定的缓释作用，减少剂量和降低副作用⑤改善药物在体内外的稳定性第二节聚合物胶束一、概述聚合物胶束（polymericmicelles）是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。除用于药物增溶以外，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有靶向性。聚合物胶束在医药中的应用：增溶疏水性药物实现靶向给药实现大分子药物的口服给药运送药物通过血脑屏障在医学影像中作为造影剂难溶于水的两性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到5g/L，是原来溶解度的1万倍。将P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30mg/kg，而其聚合物胶束是600mg/kg，即胶束使其毒性大为降低。二、聚合物胶束的载体材料一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用线形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP），构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断（AB）或三嵌断（BAB）两亲性共聚物。由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度及其摩尔比，可以制得不同分子量和不同亲水疏水平衡的共聚物。要能形成比较稳定的胶束，PEG段的分子量通常在100015000范围，而疏水段的分子量与此相当或稍小。三、聚合物胶束的分类1.嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在水性环境里自组装形成的聚合物胶束。2.接枝聚合物胶束：通常由疏水骨架链和亲水支链沟壑的两亲性接枝聚合物胶束。三、聚合物胶束的分类3.聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反电荷的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束。4.非共价键胶束：一种基于大分子间氢键作用，促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法。四、聚合物胶束的形成原理1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似。2.由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小，且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀释而不易解聚合，因而可以用作药物载体。五、聚合物胶束的形态两亲性嵌段聚合物浓度稍大于CAC时，聚合物胶束形成并呈球形，亲水基排列在球壳外部形成栅状结构，而碳氢链形成疏松核芯，器重夹有少量水。随着聚合物浓度的增加，聚合物胶束变为棒状、六角束状；浓度更大时，成为平型排列的板层状，与表面活性剂胶束相似。聚合物胶束与泡囊14六、聚合物胶束的载药方法和释药机制聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性较好的材料（如pluronics类）可直接溶解于水（可加热溶解），浓度超过溶解度后即可形成透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合溶剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可制得聚合物胶束。载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅拌即成。此外有以下方法。聚合物胶束与泡囊15（一）物理包裹法1.直接溶解法溶解性好的材料可以直接溶解于水（可以加热），浓度达到CAC后即可形成透明的胶束溶液。聚合物胶束与泡囊162.透析法将两亲性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析59h，透析后冷冻干燥即得。如用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯作材料，同药物萘普生一起溶于DMF（或THF四氢呋喃）中，60℃保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液0.45m微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径35~245nm，其中较大者外壳厚度约20nm。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），用THF作溶剂者粒径远小于用DMF者，共聚物/溶剂比愈大者粒径也愈大。聚合物胶束与泡囊173.乳化-溶剂挥发法将难溶药物溶于有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。4.自组装溶剂蒸发法将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。聚合物胶束与泡囊18（二）化学结合法利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。但本法需要有能够反应的活性基团，应用上受到限制。（三）静电作用药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。制备简单，制的胶束稳定。聚合物胶束与泡囊19聚合物胶束释药机制1.药物通过扩散从聚合物胶束中渗透出来；2.聚合物胶束解离，药物随之渗出来；3.通过化学键连接在胶束聚合物上的药物因为化学键断链而释放。七、聚合物胶束的影响因素1.聚合物材料的种类及组成：两亲聚合物的结构不同，CAC值不同。两亲聚合物的烃基碳链增长，CAC值降低。2.温度：温度升高，离子型两亲聚合物CAC变大。3.外加电解质：在离子型两亲聚合物溶液中加入强电解质能降低CAC，聚合物胶束变大。八、聚合物胶束的质量评定1.形态和粒径及分布形态表征通常采用电镜观察形态和原子力显微镜。粒径分布可采用激光散射粒度分析仪测定。2.CAC的测定CAC的测定多用荧光探针法。3.载药量与包封率测定载药量与包封率的测定和具体评价标准参考《中国药典》对微球的测定与评价。4.有机溶剂的限度在制备过程中采用了有机溶剂的，须检查其残留量，残留量应符合限度要求。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。亚纳米乳(subnanoemulsion)粒径在100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（1~100nm）小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载体，近年来比较成功的药用纳米乳的实例是可以自动乳化的环孢菌素的浓乳和两性霉素B纳米乳。提供高能量的静脉注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢菌素静注脂肪乳均属亚纳米乳。二、常用乳化剂与助乳化剂（一）乳化剂选用乳化剂的原则：（1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳化性能，（2）要考虑毒性、对微生物的稳定性和价格等。1.天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。2.合成乳化剂分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.（二）助乳化剂助乳化剂的作用：1.使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和热力学稳定。2.改变油水界面的曲率3.增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳的形成。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病儿醇、甘油、聚甘油酯等。三、纳米乳的形成（一）纳米乳的相图和结构1.伪三元相图纳米乳的制备，通常需要制作相图来确定处方。常常是将乳化剂/助乳化剂作为三角形的一个顶点，水和油作为三角形的另外两个顶点。用滴定法制备伪三元相图。（一）纳米乳的处方设计1.纳米乳的基本条件纳米乳的形成条件：（1）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的20%~30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。（2）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。2.分类（1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子膜。（2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3）双连续相型：是纳米乳特有的结构。（二）纳米乳的形成机制1.混合膜理论纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂和助表面活性剂的混合膜可在油－水界面上形成暂时的负界面张力。油相和水相分别在表面活性剂两侧，形成水膜和油膜两个界面，称双成膜。2.增溶理论增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。3.热力学理论当分散过程中的熵变大于分散体表面积增加所需的能量时，就会发生自乳化。四、纳米乳的处方设计和制备1.纳米乳的处方设计1.纳米乳的形成条件(1)需要大量乳化剂一般为油量的20％～30％。而普通乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。(2)需加助乳化剂：助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳所需乳化剂HLB值8～18（二）纳米乳的制备1.制备纳米乳的步骤（1）确定处方：处方种的必需成分通常石油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。（2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。（二）纳米乳的制备2.制备方法乳化大致可分为机械法和物理化学法两大类。纳米乳剂是非平衡体系，它的形成需要外加能量，一般来自机械设备或来自化学制剂的结构潜能。利用机械设备的能量(高速搅拌器、高压均质机和超声波发生器)这类方法通常被认为是高能乳化法。而利用结构中的化学潜能的方法通常被认为是浓缩法或低能乳化法。机械法制备纳米乳剂机械法制备纳米乳剂的常规过程有两步：首先是粗乳液的制备，通常按照工艺配比将油一水，表面活性剂及其他稳