药化实验(新增)

实验一利尿药氯噻酮的中间体的制备目的与要求1.通过本实验掌握付—克反应的操作及原理。2.掌握产物从反应液中分离结晶方法及熔点测定。3.掌握实验室中腐蚀性气体（如HCl↑，SO2↑）的吸收方法。4.利尿药氯噻酮的中间体是对氯苯甲酰苯甲酸一、反应原理在无水三氯化铝催化剂存在下，氯苯与苯二甲酸酐作用，氯苯对位上的氢原子被邻羧基苯甲酰基取代，生成对氯苯甲酰苯甲酸，这个反应是付—克反应（Friedel-Craftsreaction）的一种类型，属C—酰化反应。CCOOO+ClAlCl3CCOOOHCl二、主要药品用量及规格药品名称规格用量苯二甲酸酐熔点130.5—131.5℃9.86克（0.067mol）氯苯无水，沸点131—135℃60克（0.53mol/L）三氯化铝无水，块状21.5克（0.16mol）盐酸工业，30%盐酸工业，10%氢氧化钠工业，5%三、操作1.于干燥的100mL或250mL三口瓶或四口瓶，中间口装上搅拌器，一口装温度计，一口装球型冷凝器，冷凝器上口接CaC2干燥管，并与氯化氢吸收装置连接（见图所示）。氯化氢吸收装置可用500mL装有少量氢氧化钠水溶液的烧杯，连接尾气的玻璃漏斗在烧杯中略微倾斜，一半在水中一半露在水面，这样，既能防止气体逸出，有可防止水被倒吸至反应瓶中。2.在三口瓶（温度计口）或四口瓶中加入上述规定量的氯苯和三氯化铝，开动搅拌，开始加热。当温度，加而至70℃时再缓缓加入苯二甲酸酐﹡2，加料温度控制在75—80℃之间，加完后，继续在75—80℃反应2小时﹡3，得到透明红棕色稠厚的液体。3.将反应液缓慢倒入装有170克的碎冰和30%浓盐酸15mL的烧杯中，搅拌20分钟，静止分层，分去上层水液，氯苯层用水洗涤二次，每次用170mL。4.水洗后的氯苯层用5%的氢氧化钠溶液调PH9-10，搅拌20分钟，使对氯苯甲酰苯甲酸成为钠盐溶解于水中，静止分层，半分离开来的对氯苯甲酰苯甲酸钠盐水溶液层再用5%的氢氧化钠溶液20克同样操作一次，两次水层合并。5.两此合并的对氯苯甲酰苯甲酸钠盐水溶液，在搅拌下，滴加10%盐酸溶液酸化，温度控制在10℃以下，酸化至反应液PH3-2﹡4，继续搅拌PH不再升高为止。吸出的固体产品经吸滤，滤饼用冷水洗涤至PH3.5以上，烘干称重。计算收率。测熔点（合格熔点143-148℃）。四、注意事项1.苯二甲酸酐质量对收率影响较大，应采用熔点为130.5-131.5℃的原料。2.苯二甲酸酐加入速度应慢一些，过快反应激烈，温度不易控制，大量氯化氢气体逸出，有冲料危险。3.反应温度控制在75—80℃之间，过低反应不完全，太高反应物容易分解，影响收率。4.酸化时酸度应控制在PH3以下，否则可能有氢氧化铝一起析出，影响质量。酸化温度在10℃以下，滴加酸的速度宜慢，使成品结晶均匀。五、思考题1、本反应为什么需无水？2、本反应中三氯化铝的用量分子比是多少？为什么要那么多？3、反应液水解时，为什么要加入一些浓盐酸？实验二盐酸苯海索（BenzhexolHydrochloride）的合成一、目的要求1.了解Grignard反应、Mannich反应机理以及在药物合成上的应用。2.通过Grignard反应掌握无水反应基本操作。3.了解无水乙醚的制备及操作注意点。4.正确掌握搅拌、回流、蒸馏、重结晶等基本单元操作。二、实验原理盐酸苯海索又名安坦（AntaneHydrochloride）,化学名为1-环已基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐（1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperdino-propanolhydrochloride）。本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体。临床上用于治疗震颤麻痹综合症，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环已烷、金属镁作用制得的Grignard试剂反应，得到盐酸苯海索。反应如下：COCH3HCOHNHHClCOCH2CH2NHClClMgI2无水乙醚MgClCOCH2CH2NHClMgClCCH2CH2OMgClNHClH2OHCCH2CH2NHClOH无水乙醚三、实验方法（一）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐1.原料与试剂苯乙酮18.1g(0.15mol)多聚甲醛7.6g(0.25mol)哌啶（六氢吡啶）30g(0.35mol，约37.5ml)浓盐酸30~40ml95%乙醇96ml2.实验步骤（1）哌啶盐酸盐的制备在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗（事先用95%乙醇检漏）、回流冷凝管及干燥管（如何安装）的250mL三颈瓶中，加入30g（约37.5mL）的哌啶，60mL95%乙醇。在搅拌下从恒压滴液漏斗向反应瓶中滴入35mL浓盐酸，搅拌至反应液pH值约为1，约1小时左右。然后拆除搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管，改装成蒸馏装置，加热蒸去乙醇和水，当反应物呈稀糊状时[1]停止蒸馏。拆除反应装置，冷却到室温，抽滤，乙醇洗涤，干燥，得白色结晶。溶点240℃以上。（2）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的250mL的三颈瓶中，依次加入18.1g(0.15mol)苯乙酮、36mL95%乙醇，19.2g(0.15mol)哌啶盐酸盐（自制的），7.6g(0.25mol)多聚甲醛和0.5mL（10滴）浓盐酸，搅拌下加热至80~85℃，继续回流3~4小时[2]。拆除反应装置，然后用冷水（流水）冷却，析出固体，抽滤，用少量乙醇洗涤，干燥后得白色鳞片状结晶，重约25g，熔点190~194℃。3.附注[1]以蒸馏至稀糊状为宜，太稀产物有所损失，而太稠冷却后易结成硬块，抽滤时很难转移。[2]反应过程中多聚甲醛逐渐溶解。反应结束时，反应液中不应有多聚甲醛颗粒存在，否则应延长反应时间，使多聚甲醛颗粒消失。[3]因下次实验为Grignard反应，为无水操作，本次实验结束后应将下次Grignard反应时所需的仪器洗涤干净后放入烘箱中烘干备用（恒压滴液漏斗的活塞应取下另行放置，不可一起干燥，不可相互混淆）。（二）盐酸苯海索的制备1.原料与试剂金属镁条[1]4.1g(0.17mol)氯代环已烷[2]22.5g(0.19mol)β-哌啶基苯丙酮盐酸盐（自制的）20g(0.08mol)无水乙醚（如何制备的？）50mL金属碘（作用是什么？）少量（一小粒）2.实验步骤在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗（事先应重新涂抹凡士林，并用2-5mL无水乙醚检漏，取无水乙醚时应十分小心，不可将其中用于干燥的金属钠取出，否则极易产生燃烧！）、回流冷凝管及干燥管的250mL三颈瓶中（以上仪器均应事先干燥过，该装置应预留热水浴加热高度，且严禁使用明火装置，因乙醚极易燃爆，本实验用热水浴加热），依次投入4.1g(0.17mol)镁条，30mL无水乙醚，少量碘（一小粒），向已试过漏的恒压滴液漏斗中加入22.5g(0.19mol)氯代环已烷。先从恒压滴液漏斗向三颈瓶中加入40~60滴氯代环已烷（为什么不一次性将氯代环已烷全部加入？）。启动搅拌器，用热水浴缓慢升温至微沸，当碘的颜色褪去并呈乳灰色浑浊时，表示反应已经开始，再向恒压滴液漏斗中加入20mL无水乙醚，然后慢慢滴入余下的氯代环已烷与无水乙醚组成的混合液，滴加速度以控制反应液保持正常回流为宜（如果反应剧烈，应用冷水冷却）。加完后继续回流，直到镁条完全消失为止。冷水冷却，搅拌下于10分钟左右慢慢加入20g(0.08mol)β-哌啶基苯丙酮盐酸盐（自制的），加完后，再搅拌加热回流2小时。拆除反应装置，反应液冷却到15℃以下，在玻棒搅拌下缓慢且小心地将反应物倒入装有预先配制好的22mL浓盐酸和66mL水的稀盐酸的烧杯中[3]，搅拌5分钟后，冷却，抽滤，用水洗涤至pH值约为5，抽干，得盐酸苯海索粗品。上述粗品用约1~1.5倍量95%乙醇重结晶（需用活性炭，用量多少，如何添加？），趁热过滤，将滤液充分冷却，晶体充分析出后，依次用少量乙醇、水、乙醇洗涤，红外灯干燥，得盐酸苯海索纯品，约7g。熔点250℃（分解）。3.附注[1]镁条的外面若有灰黑色氧化镁覆盖，则应先用砂纸擦至表面呈白色金属光泽为止，镁条应剪成小条使用。[2]氯代环已烷可以由环已醇和浓盐酸作用制得。[3]Grignard试剂与酮的加成产物遇水即分解，放出大量热量且有氢氧化镁沉淀生成，故反应液应慢慢加入稀酸中，这样可避免乙醚逃逸太多，也可使氢氧化镁在酸性溶液中转变成可溶性氯化镁，使产物易于纯化。四、思考题1.写出Grignard反应和Mannich反应的反应机理。2.制备Grignard试剂时加入少量碘的作用是什么？3.本实验中Mannich反应为什么要用β-哌啶基苯丙酮盐酸盐？用游离碱可不可以？4.在药物制备中Grignard反应和Mannich反应的应用较广，试各举二例。五、参考资料1.上海医药工业研究院，有机药物合成手册，7982.上海医药产品生产工艺汇编