药物分析学现状及研究进展综述

药物分析学现状及研究进展药物是预防、治疗、诊断疾病和帮助机体恢复正常机能的物质。药品质量的优劣直接影响到药品的安全性与有效性，关系到患者的生命安危。虽然药品也是一种商品，但是由于其特殊性，对它的质量控制远比其他商品严格。因此必须运用各种有效手段，包括物理、化学生物学以及微生物学等等的方法，通过各个环节来全面保证、控制以及提高药品的质量。传统的药物分析手段大多包括化学方法来分析药物分子，控制药品质量。但是，如今的药物分析无论是分析领域，还是分析技术都已经大大的拓展。从静态发展到动态，从体外分析发展到体内分析，从品质分析发展到生物活性分析，从单一技术分析发展到联用分析，从小样本分析发展到高通量分析，从人工分析发展到计算机辅助分析，从而使得药物分析从20世纪初的一门分析技术，逐步发展成为一门日渐成熟的科学——药物分析学。药物分析学采用化学、物理、数学、生物学和信息学等分析理论和方法，结合现代化学、光谱、色谱及连用技术，对化学药物、中药/天然药物和生物技术的研发、生产、和临床应用等各环节进行全面的质量控制。药物分析学作为药物科学研究的眼睛，梳理并逐步明确了重点方向的重大科学问题，形成了关键的技术和方法，观念不断更新，研究范围也不断拓宽。分析科学、计算化学、生物学等相关学科的发展，促进了药物分析学的理论、技术和方法的发展；药学学科的发展对药物分析学提出了更高的需求，药物分析学不仅是静态的化学药物、中药和生物技术药物的分析，而且拓展到对生物体内、代谢过程、工艺流程、反应历程的动态分析、检测和综合质量评价分析。基因组学、蛋白质组学和代谢组学在新药开发中日益受到重视，对药物分析学提出了新的挑战和机遇，药物分析学已从以物质为中心转移到与生命科学的结合，即药物成分和药物活性的相关分析。现就药物分析学的一些较重要发展领域和分析技术的进展作一概述。手性药物分析美国药典药名字典所收载的药物中有一半至少含有一个不对称中心。而其中绝大多数人工合成的手性药物，例如90%抗癫痫药，β-受体激动剂和阻断剂、口服抗凝剂，50%抗炎药和局麻药都以其外消旋体供药用。生物系统由生物大分子组成，如蛋白质、糖脂、多核苷酸、受体等，这些生物大分子都由L-氨基酸和D-糖类构成，因而生物体是一个手性环境。在手性药物的两个对映体分子被引入体内后，具有手性的受体、酶蛋白质将其作为两个不同的化合物处理，因而药物对映体具有不同的代谢途径和药理作用，进而产生不同的疗效或毒副作用。另外，一些药物在体内发生手性转化，如S-(+)-布洛芬是优映体，但低活性的R-(-)-劣映体可在生物体内转化为高活性的S-(+)-体。由于个体差异等原因使用外消旋体不易控制有效剂量，特别是当肾功能减弱时，S-(+)-优映体易在体内蓄积，通过抑制肾环氧化酶，加剧肾局部缺血，而发生毒副反应。美国等国药品管理部门已要求在申请新手性药物时，提供每一种对映体的药动学、药理学和毒理学研究资料，并对研制外消旋体而不是单个对映体做出合理的解释。常规的分析方法用于外消旋体药物的药动学、浓度-效应关系研究时，会导致错误的结果。因此目前需要建立对映体选择性分析方法，用于研究手性药物对映体的药物动力学、药效学和手性药物的质量控制。对映体的分离和测定在分离科学上曾被认为是最困难的工作之一。经典的分级结晶、旋光等方法的重现性或灵敏度欠佳。随着手性色谱学，尤其是手性高效液相色谱法、性气相色谱法和手性毛细管电泳法等的发展，为解决上述问题提供了有效的手段。色谱法分离药物对映体的方法可分为两大类：间接法（手性衍生化试剂法，CRD）和直接法。间接法采用手性衍生化试剂与手性胺类、醇类、羧酸类等反应形成非对映体衍生物。非对映体对在常规色谱系统中，根据非对映体分子的手性结构、手性中心所连接的基团、色谱系统的分离效率（包括溶质分子与固定相和溶剂之间的结合力，如氢键、偶极-偶极、电荷转移和疏水性等）的不同而差速迁移获得分离。反应产物间的构型差异越大，分离就越容易。直接法可以分为两类：手性流动相添加剂法（CMPA）和手性固定相法（CSP）。CMPA分离机理包括手性包含复合，经常采用的添加剂是环糊精和手性冠醚；手性配合交换。常用的手性配合试剂多为氨基酸及其衍生物；手性离子对，常用的手性反离子有奎宁、奎尼丁、10-樟脑磺酸、苯甲酰氧基羰基-甘氨酰-L脯氨酸（L-ZGP）等。另外还有动态手性固定相、手性氢键、蛋白质复合等机理。CSP将手性试剂化学键合到固定相上与药物对映体反应形成非对映体对复合物,根据其稳定常数不同而获得分离。分离的效率和洗脱顺序取决于复合物的相对强度。以手性色谱学为手段建立的手性药物对映体分离和分析方法，已用于研究手性药物代谢的立体选择性，生物样品中对映体浓度的测定，药物代谢酶表型分析以及药动学与生物利用度；控制对映体药物的产品质量，如左氧氟沙星、左亚叶酸钙等；监测不对称合成工艺中光学异构体原料、中间体或终产物的光学纯度。手性色谱学中，无论是间接法还是直接法，都有各自的优点和局限性，它们在药物科学中的应用也是互相补，充各具特色。中药与天然药物质量控制长期以来由于研究技术手段的局限性，加上中药（尤其是中药复方）有效成分的复杂性和中医药理论的特殊性，目前在中药材生产、药效研究、安全评价、临床试验等方面，还未形成一个国际共同认可、使用的规范标准。中药的质量问题已严重影响了中医临床用药的有效性和安全性。而中药质量控制水平的提高已成为中药现代化的“瓶颈”。随着科学技术的发展，新的分析方法在灵敏度、准确性和专一性上都有新的突破。现代生物学、化学、物理学、信息科学等学科的发展，向中药研究领域的不断渗透，都为传统中药的研究和中药质量的控制提供了新的理论、方法、和手段，为建立国际间认可的中药质量控制标准提供了可能。信息技术的发展促进了计算机与分析仪器的结合，通过计算机数据采集系统可以获取大批量中药化学量测数据。然而与此同时也给研究者带来了一个严重的问题：庞大的分析数据集过于抽象，缺乏直观而形象的整体表征，如中药质量控制中获得的原始红外光谱图，其既包含指纹区特征信息，又包含大量非指纹区冗余信息，难以直接用于试样的视觉分类鉴别。近年随着计算机科学的发展，大量信息处理技术应用到中药与天然药物研究中。使人们对复杂体系中有效成分的测量有了新的认识，如天然植物复杂化学模式特征的分步提取法，中药指纹图谱的测定与相似度比较，中药分析中色谱与红外光谱数据的可视化技术，计算机辅助中药分析，中药代谢等。值的关注的是运用数据可视化技术将大量测定数据通过图形或图像处理技术转化为可视的、人们易理解的直观信息，从而更好地发现隐含规律。使用多元统计方法对巨量分析数据进行数据空间降维和压缩，从中抽提出指纹特征信息，并表达为可用来对相似物进行直观分类鉴别的计算机模式特征图像，从而实现由原始谱图变换到特征指纹图谱，可有效地提取复杂中药化学物质的指纹特征，实现天然药用植物质量的虚拟指纹图谱分类与鉴别。另外，大量先进的分析技术应用于中药与天然药物质量控制，大大提高了分析方法的专属性、准确性和灵敏度。如近红外光谱法、液相色谱与质谱联用技术、高效液相色谱法、气相色谱与质谱联用技术等。因此中药与天然药物质量控制需要融入当代先进的分析与信息处理技术，多学科交叉配合，方能建立国际认可的质量控制标准。体内药物分析体内药物分析是通过分析的手段了解药物在体内（包括实验动物）数量与质量的变化，获得各种药物代谢动力学的各种参数和转变、代谢的方式、途径等信息。从而有助于药物生产、实验研究、临床应用等。各个方面对所研究的药物作出评估，对药物的改进和发展作出贡献。近年相继兴起和发展了一些边缘交叉学科，如临床药理学、生物药剂学、临床药学、法医毒物分析学等。这些学科的研究内容均涉及体内药物浓度与机体药理效应的相互关系，药物及代谢物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药学科学从以往以物质为中心转移到与生命科学结合的基础上来。这将深刻地影响到从药物研制、临床试验、药物使用和作用机理探讨等各个阶段的工作，显然开展这些研究已成为药物分析学学科的重要任务。药物分析新技术随着药物科学的迅猛发展，各相关学科对药物分析学不断提出新的要求。为了确保药物的安全、有效和质量可控，在新药、新剂型的开发研制中，研究者要求了解和提供药物在体内的各种信息包括药物的吸收分布代谢和排泄。因此药物分析学不再局限于对药物进行静态的质量控制，而发展到对生物体内和代谢过程进行综合评价和动态分析研究。另外，随着医药工业的发展，药剂学的剂型不再局限于片剂、胶囊剂、注射液、控释与缓释制剂、微囊制剂、靶向制剂等，新剂型新型给药系统不断出现；生物技术药物的兴起；生物技术药物和中药的药物代谢动力学研究，这些都对药物分析学提出了新问题和新挑战，例如：中药现代化有关物质基础研究所涉及的关键分析技术和鉴定技术手性药物分析，药品中微量杂质的分离纯化与结构解析，体内药物及其代谢物的鉴定和超微量测定，复杂体系中药物的分析计，算药物分析，制药过程质量控制等。因此在采用常规分析方法对药品进行质量控制的同时，还需研究一些药物分析的高新技术，以适应药物科学研究和医药工业发展的新形势，解决药物科学基础研究和创新药物研制过程中出现的新的和高难度的问题。从药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面系统地全面地控制药品质量。随着学科交叉的加强，药物分析学将发挥特长，解决更为关键的药学科学前沿问题；药物分析学与药学相关学科、临床和基础医学的紧密合作，将能够解决临床上的重大需求。我国药物分析学向着联用、高通量、高内涵、微型化、信息化的方向快速发展，为加速新药研究、保证药品质量和用药安全提供重要保障。