络活喜(针对透析)

“氨”心透析守护生命钙通道阻滞剂(CCB)的演变硝苯地平尼卡地平•短效•快速、血压波动大第一代缓释/控释硝苯地平非洛地平缓释片伊拉地平尼群地平•改进工艺/药动学/新合成药物•增强持久性/改变药效学•但因剂型受胃肠道因素影响比较大，降压疗效不稳定络活喜®•从分子结构上改变血统，成为真正的长效制剂•良好的降压疗效/安全性/互补性•确定了CCB的稳定地位第二代第三代2.ZanchettiA.Lacidipine-themonograph.ChesterAdisInternational1997:11.CurtD.Furberg,MD,Circulation.1995;92:1326-1331分子长效的优势VS剂型长效的局限性1.络活喜®中文说明书2.姜凤久,等.解放军保健医学杂志.2006;8(1):46.3.朱福海,等.安徽医药.2009;13(7):835-836.4.朱兰,等.现代预防医学2008;35(10):1983-1985.药代动力学稳定、均一；生物利用度恒定1；分子长效，克服了剂型限制2；吸收和代谢不受食物及胃肠功能影响1分子结构改造代表药物：络活喜®缓/控释剂型×辅料易受食物、胃肠功能的影响4；×药片不可掰开、研碎、药物剂量调整受限3；×不能改变本身药物分子的吸收、代谢特性；×存在不溶性骨架3代表药物：硝苯地平缓/控释片4CH3OOCCH3HHClCOOC2H5硝苯地平络活喜®NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造以硝苯地平为模板进行分子改造找出更亲水、更长效生物利用度更高的新型CCB类药物络活喜®的诞生是CCB优化的结果ArrowsmithJetal,JMedChem,1985CH3OOCCH3HHClCOOC2H5络活喜®的分子侧链带正电荷,因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行,并缓慢地与钙通道受体结合与解离络活喜®NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NNorvascUSPI.AdlatCCUSPI.PLENDIL(felodipine)USPI.CH2OCH2CH2NH3+带正电荷的氨基侧链络活喜®具有独特的带正电荷的氨基侧链络活喜®药代动力学优于硝苯地平、非洛地平血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)络活喜®6-1235-5064-90硝苯地平控释片62-334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990苯磺酸氨氯地平消旋体结构“左右”逢源苯磺酸氨氯地平：左旋+右旋的消旋体左旋氨氯地平右旋氨氯地平氨氯地平消旋体作用示意图左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻断L-型Ca2+通道促进内源NO释放降压保护血管内皮功能1、ZhangXP,etal.JournalofCardiovascularPharmacology.2002;39:208-2142、NikolausMarx.DiabVascDisRes.2007;4(2):82-3络活喜®苯磺酸左旋氨氯地平阻断L-型Ca2+通道降压促进内源性NO释放保护血管内皮功能减少心血管事件苯磺酸右旋氨氯地平络活喜®消旋体有效降压同时保护内皮功能络活喜:钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力,而且具有抗氧化作用:干扰低密度脂蛋白聚集、逆转胆固醇对于膜结构和功能的损伤、抑制泡沫细胞形成调节内皮细胞NO生成与释放,保护、恢复内皮功能右旋氨氯地平能够激活内皮NO合成酶,促进NO生成与释放右旋氨氯地平通过其抗氧化特性延长NO半衰期,促进NO功能抑制血管平滑肌细胞增生、迁移，减少基质形成、减轻动脉粥样硬化WangR&JiangWChineseJClinRehab2006因为领先，所以卓越络活喜®：高质量降压，更多心脑获益领先分子长效卓越平稳降压、安全保障领先分子构象卓越血管保护领先作用通道卓越心脑肾保护络活喜®分子带正电荷的氨基侧链络活喜®左右旋结构络活喜®L/N双通道阻滞半衰期长达35-50h平稳持久控制24h血压改善血压变异性有效降压保护内皮功能不兴奋交感神经不增加心率最新中国高血压防治指南2010:推荐起始平缓达标2007ACC/AHA冠心病降压治疗建议：降压应和缓冠心病患者，应和缓降低血压，舒张压降至60mmHg以下时应谨慎2中外指南均推荐和缓降压方式•应及时降压血压降低到目标血压水平，但并非越快越好。•大多数高血压患者，应根据病情在数周至数月内将血压逐渐降低至目标水平11.中国高血压指南防治修订委员会.中华心血管病杂志,2011;39(7):579-616.2.RosendorffC,etal.Circulation.2007May29;115(21):2761-88.兴奋降压过快会可以带来危害姚泰主编，《生理学》，人民卫生出版社，2001心率增加抑制降压过快舒张期缩短冠脉灌注减少动脉压力感受器心血管中枢心迷走神经心交感神经心肌缺血心脑血管疾病是中国透析患者首位死亡原因心脑血管疾病癌症终止透析其他51%30%16%3%1999年全国透析患者死亡的主要原因(n=2529)全国透析移植登记报告显示，51%的透析患者死于心脑血管疾病12013年我国血液透析点患病率为235.9/百万，透析患者总数约为10万人2-31.中华肾脏病杂志20013年4月第17卷第2期2.ZuoL,etal.EthnDis.2006Spring;16(2Suppl2):S2-31-43.中国血液净化杂志20132(9)高血压显著增加透析患者心血管事件发生风险血压升高透析患者的心血管事件风险显著增加平均动脉压增加10mmHg心血管风险变化(%)44%0102030405039%48%新发心衰左室肥厚新发缺血性心脏病K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.P=0.02P=0.05P=0.007降压治疗显著降低透析患者全因死亡及心血管事件、心血管死亡风险HiddoJLambersHeerspinka,etal.Lancet.2009March21;373(9668):1009–1015.29%心血管死亡29%20%心血管事件全因死亡风险降低(%)3020010血压每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡风险显著降低29%、20%和29%P=0·009P=0·014P=0·044透析患者降压目标值•透析患者降压目标：135/85mmHg•合并糖尿病的透析患者降压目标:130/80mmHgK/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.CCB降低收缩压优于利尿剂、β-阻滞剂和ACEIMorganTO,etal.AmJHypertens.2001Mar;14(3):241-7.P0.005NSACEICCB利尿剂收缩压降低幅度(mmHg)β-阻滞剂51510015mmHg13mmHg8mmHg5mmHgNSCCB显著降低透析患者心血管死亡风险心血管死亡包括因心肌梗死、粥样硬化性心脏病、心肌病、脑血管意外、心律失常及无明显诱因的心跳骤停所致的死亡CCB可使透析患者全因死亡风险降低21%，心血管死亡风险降低26%3021%26%全因死亡心血管死亡死亡风险(%)20010P=0.001P=0.004KestenbaumB,etal.KidneyInt.2002Jun;61(6):2157-64.CCB中，络活喜降低心脑血管事件证据充分•表格大型临床研究研究年份研究周期与对照组相比降低心肌梗死事件与对照组相比降低脑卒中事件IDNT20032.6年是(降低42%vs安慰剂，p=0.021)(降低35%vs安慰剂，P=0.18)VALUE20044.2年是(降低19%vs缬沙坦，p=0.02)(降低15%vs缬沙坦，P=0.08)ASCOT20055.5年是(降低13%vsβ受体阻滞剂组，p=0.0458)是(降低23%vsβ受体阻滞剂，p=0.003)ACCOMPLISH20083年是(降低22%vs氢氯噻嗪组，P=0.04)(降低16%vs氢氯噻嗪组，P=0.17)络活喜络活喜在透析高血压患者中进行的研究artinTepel,etal.NephrolDialTransplant(2008)23:3605–3612研究作者为MatinTepel等，简称该研究为Teple研究该研究为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，共251例行透析治疗的高血压患者随机给予络活喜10mg/天或安慰剂进行治疗，随访30个月Tepel研究：患者基线特征络活喜(n=123)安慰剂(n=128)年龄(岁)6062男性n(%)78(63%)81(63%)BMI(kg/m2)25.426.1肾脏疾病n(%)糖尿病肾病19(15%)26(20%)肾脏硬化17(14%)26(20%)慢性肾小球肾炎39(32%)38(30%)多囊性肾病和间质性肾炎30(24%)20(16%)其他/未知18(15%)18(14%)维持血液透析时间(月)2823收缩压(mmHg)140141舒张压(mmHg)8080artinTepel,etal.NephrolDialTransplant(2008)23:3605–3612Tepel研究：络活喜显著降低透析患者收缩压*P0.01vs.基线络活喜组透析患者收缩压显著降低达10mmHgartinTepel,etal.NephrolDialTransplant(2008)23:3605–3612络活喜安慰剂收缩压降低(mmHg)1mmHg24681010mmHg*0artinTepel,etal.NephrolDialTransplant(2008)23:3605–3612随机分组后时间(月)全因死亡和心血管事件的复合终点(%)5040302010612182430安慰剂(N=128)络活喜(N=123)47%0HR0.53(95%CI0.31-0.93)P=0.03Tepel研究：络活喜显著减少透析患者全因死亡和心血管事件风险次要终点包括全因死亡以及心梗、需冠脉血管成形术或或冠脉搭桥术、缺血性卒中、周围血管疾病需截肢或血管成形术等心血管事件的复合终点。络活喜显著降低透析患者全因死亡和心血管事件风险达47%络活喜降低透析患者心血管风险源自高质量降压络活喜：•显著降低伴高血压透析患者的血压•显著降低透析患者心血管事件及死亡风险降低心血管事件源自高质量降压透析对降压药物的清除作用不可忽视透析患者降压治疗同时应考虑透析对降压药物的清除作用K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.络活喜：不被透析清除，透析液中药物浓度极低透析后，透析液中络活喜药物浓度仅为同期血样中的2.33%G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295.络活喜不被透析清除，降压疗效不受透析影响12“络活喜不被透析清除，透析的肾衰患者无需调整剂量。”“透析前后，患者的血压和心率无持续性变化”G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295.络活喜®中国说明书。MasayoshiKojima,etal.NephronClinPract2004;97:c49–c53硝苯地平控释片：疗效受透析影响明显硝苯地平可被透析清除60%，透析后患者血压显著升高硝苯地平控释片血药浓度(ug/L)血液透析前血液