缺血性脑血管病药物治疗.

崔学艳山东省千佛山医院药学部崔学艳，女，2010年毕业于复旦大学，获硕士学位。2014年参加卫计委临床药师1年制学员培训，2015年参加卫计委临床药师师资培训2月，主要从事神经内科临床药学相关工作、临床药师学员带教、处方医嘱点评及科研研究等工作。参与国家级科研课题2项，主持省级课题1项；以第一作者发表中文核心期刊论文6篇；主编、副主编著作各1部。E-mail：[e-mail]•疾病简介•治疗药物•案例介绍•我国脑卒中成为居民死亡第一位原因，是生命健康第一杀手。•糖尿病近1亿，高血压2.2亿，血脂异常2亿，超重和肥胖2.4亿，吸烟2.5亿。•我国脑卒中发生率正以每年8.7%的速率上升，发病者约30%死亡，70%的生存者多有偏瘫失语等肢体功能障碍。四高发病率高死亡率高复发率高致残率高短暂性脑缺血发作（TIA）缺血性卒中（又称脑梗死）出血性卒中脑梗死CT脑出血CT血管壁病变血流动力学障碍脑部血液供应不足脑组织缺血缺氧脑组织坏死或软化神经功能缺损的症候群缺血性脑血管病（ICVD），包括短暂性脑缺血发作（TIA）和缺血性卒中。高危因素：高血压、心脏病、糖尿病、吸烟、酗酒、血脂异常、颈动脉狭窄及遗传等症状突然发生一侧肢体（伴或不伴面部）无力、笨拙、沉重或麻木一侧面部麻木或口角歪斜说话不清或理解语言困难双眼向一侧凝视一侧或双眼视力丧失或模糊视物旋转或平衡障碍既往少见的严重头痛、呕吐上述症状伴意识障碍或抽搐笑一笑动一动说一说一侧面瘫一侧或双侧上肢下肢的麻木、无力、瘫痪•病因：动脉粥样硬化、动脉狭窄、心脏病、血流动力学变化及血液成分改变等多种病因有关。•发病机制：主要有颈内动脉系统或椎-基地动脉系统狭窄、微栓塞等，造成局部脑或视网膜缺血，引起短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1小时，最长不超过24小时，且无责任病灶的证据•好发于中老年人，多伴有高血压、糖尿病、动脉粥样硬化或高脂血症等脑血管病危险因素。•起病突然，有局灶性脑或视网膜功能障碍的症状。•持续时间最长不超过24小时，不遗留后遗症。•TIA常反复发作，每次发作表现相似。•临床表现取决于受累血管的分布，症状多样。•大脑半球：多为一侧面部或肢体无力或麻木、失语、认知改变•单眼症状：一过性黑曚、视野中有黑点颈内动脉TIA•多表现为眩晕、跌倒和共济失调、构音障碍等椎-基底动脉TIA•抗血小板：TIA患者发病24h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药90天。•危险因素控制：TIA危险因素有高血压、血脂异常、糖代谢紊乱、肥胖、代谢综合征、缺乏体力活动、营养不均、睡眠呼吸暂停、吸烟、饮酒等。•其他：扩容、改善循环存在低灌注，晶体液（如生理盐水和等张的复方氯化钠注射液）和胶体液（如白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐和血浆等）各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的一类综合症是卒中最常见类型，约占70%-80%动脉粥样硬化性脑梗死多见于中老年人，动脉炎性脑梗死以中青年多见常在安静或睡眠中发病局灶性体征多在发病后10余小时或1-2日达到高峰临床表现取决于梗死灶的大小和部位基底动脉血栓或大面积脑梗死，可出现意识障碍溶栓治疗◦发病4.5h内给予rtPA溶栓，6h内可给予尿激酶溶栓抗血小板治疗◦阿司匹林（维持量100mg/d）或氯吡格雷（维持量75mg/d）抗凝治疗◦低分子肝素或华法林脱水降颅压◦甘露醇注射液、甘油果糖注射液脑水肿脑疝超早期治疗改善循环◦脑血管扩张药及活血化瘀药物，如长春西汀、前列地尔等，改善脑部血液循环，增加缺血区血流及氧的供应，可以改善脑梗死症状。神经保护◦理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物（神经保护）可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性，如依达拉奉、奥拉西坦、单唾液酸神经节苷酯等。一般处理◦血压：24h内维持较高血压，只有当SBP＞200mmHg或DBP＞110mmHg，可予以降压（静脉用拉贝洛尔或尼卡地平等）；数天后恢复降压治疗◦血糖：7.7-10mmol/L◦血脂：他汀降脂治疗◦营养支持：不能正常经口进食者可鼻饲（肠内营养液）•抗血小板药物•抗凝药物•神经营养药物•脑血管扩张及活血化瘀药作用机制阿司匹林替罗非班西洛他唑类别药物环氧酶抑制剂阿司匹林ADP受体拮抗剂噻吩吡啶类氯吡格雷非噻吩吡啶类普拉格雷、替格瑞洛血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑、双嘧达莫分类阿司匹林通过共价作用与环氧酶结合，从而抑制前列腺素的合成，进而抑制血小板释放反应，阻碍正常血小板聚集。血小板内不能合成新的环氧酶，所以一旦阿司匹林对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用将是永久性的。也就是说，阿司匹林对血小板的抑制作用在整个生命周期（7-10天）都是不可逆的。阿司匹林抗血小板作用是永久性的，所以小剂量（50-150mg/d）和/或长间隔（减少服用次数）可使其成为选择性的血小板抑制剂。常用预防剂量：100mg/d肠溶片应饭前用适量水送服肠溶衣里面的阿司匹林在胃的酸性条件下不被溶解出来，而只有在肠道的碱性条件下，肠溶衣才被破坏和溶解，释放阿司匹林。这样既减轻了对胃的刺激，也方便阿司匹林在肠道中吸收。进食后（餐后）服用◦一方面食物可以稀释和中和胃酸，可以碱化胃的酸性，甚至达到碱性条件，导致阿司匹林肠溶片在胃中被溶解，◦另一方面，食物也会延缓药片快速通过胃进入肠道，释放出来的阿司匹林可强烈刺激胃。因此，阿司匹林肠溶片在餐前服用，因为空腹状态下胃呈酸性，肠溶阿司匹林不会在胃中释放，所以不会引起胃痛等刺激症状。不良反应：胃肠道不适，出血，哮喘等禁忌症◦水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；◦活动性消化性溃疡；◦出血体质；◦严重的心、肝、肾功能衰竭；◦与氨甲蝶呤（剂量为15mg/周或更多）合用；◦妊娠的最后三个月。•共价修饰血小板P2Y（ADP）受体（也称为P2Y12）并使之失活，从而抑制腺苷酸环化酶的生理作用•临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件•P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案•药物：氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛药物剂量最大抑制血小板聚集达峰时间达到最大抑制血小板聚集时间半衰期血小板功能恢复时间术前停药时间氯吡格雷负荷剂量300-600mg，维持量75mg/d30%-50%0.5-1h(M)4-8h6h(P)0.5h(M)5-7d5d普拉格雷负荷量60mg，维持量10mg/d75%-80%0.5h(M)2-4h7h(2-15h,M)，也有报告显示为3.7h5-7d7d替格瑞洛负荷量180mg，维持量90mg，bid80%-90%1.5h(P)2.5h(M)1-4h7h(P)8-12h(M)3-5d5d注：P母体药物，M活性代谢物P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心脑血管病抗栓治疗方案。氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂，是一个前体药物，必需经过肝脏CYP450酶氧化代谢后成为活性形式•通过转运体ABCB1吸收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物后产生药理效应。•个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”，与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。FDA已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测常用维持量：75mg/d，食物不影响氯吡格雷的吸收漏服：12h内立即补服常规量；超过12h，不补服，下次服标准剂量不良反应：出血、胃肠道反应、皮疹、血常规异常等禁忌症：活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血注意事项：肾功能不全不需调整剂量，术前5天停用药物相互作用：CYP2C19抑制剂（奥美拉唑、埃索美拉唑等）CYP2C19抑制剂中，PPI中效果由强至弱排序依次为:奥美拉唑兰索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑(最弱)替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物。第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药2次。替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。•适应症：急性冠脉综合症患者，包括接受药物治疗和经皮冠脉介入（PCI）治疗的患者•用法用量：•单次负荷量180mg，维持量90mg，bid•可饭前或饭后服用•如果漏服一剂，在下次服用时服用常规剂量90mg•特殊人群：老年、肾功能损害和轻度肝功能损害者无需调整剂量•不良反应：出血、呼吸困难、缓慢性心律失常、治疗期内肌酐和尿酸升高等•禁忌症：活动性病理性出血、颅内出血病史者、中-重度肝脏损害者；禁止与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素、利托那韦等）联用•一种非肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂•Ⅱb/Ⅲa受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体•阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集替罗非班主要以原形从尿路及胆道排出半衰期1.4-2.2h，抗血小板作用能持续4～8h年龄＞65岁老年患者，血浆清除率降低19-26%轻中度肝功能不全病人清除率与健康人无明显差异血浆肌酐清除率＜30ml/min的病人，替罗非班血浆清除率降低到有临床意义的程度替罗非班可以通过血液透析清除不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞：•与肝素联用由同一静脉输注•起始30分钟滴注速率为0.4μg/kg/min•继续以0.1μg/kg/min的速率维持滴注。•与肝素联用滴注一般至少持续48小时，并可达108小时血管成形术/动脉内斑块切除术：•应与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10μg/kg，在3分钟内推注完毕，•后以0.15μg/kg/min的速率维持滴注。•维持量滴注应持续36小时。•对于严重肾功能不全的病人(肌酐清除率小于30ml/min)，剂量应减少50％•不良反应：•最常见是出血、恶心、发热、头痛。•上市后有严重血小板减少症可伴有寒战、轻度发热或出血、严重变应性反应报道包括过敏反应。•禁忌症：•活动性颅内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者及使用替罗非班出现血小板减少的患者。•血小板磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制cAMP降解来降低血小板的聚集能力，自身还有较弱的抗血小板作用•常与华法林或阿司匹林联合给药•还有扩张血管的特性，如果冠心病患者服用，由于能强烈地扩张冠状小动脉，会引起冠脉窃血现象，可能会诱发心绞痛•药代：•口服吸收不完全，餐前口服•终末半衰期为10～12h•在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄•适应症：用于抗血小板聚集，预防血栓形成•用法用量：一次25-50mg，一日3次，饭前服•不良反应：常见有头晕、头痛、呕吐等，轻而短暂，长期服用可消失•磷酸二酯酶3型抑制剂，有抗血小板凝集和舒血管活性•主要用于治疗外周血管病，也可作为缺血性心脏病和其他动脉粥样硬化疾病的辅助药物•口服后即被吸收。经肝脏CYP3A4和CYP2C19代谢为活性和非活性代谢产物，这些产物主要经尿排泄，活性代谢物半衰期为11～13h。•疗效可于2～4周内显现，但可能长达12周后才显效•口服0.1g，1天2次，需要餐前30min或餐后2h服用•不良反应：•严重：充血性心衰、心肌梗塞、心绞痛；出血；全血细胞减少、粒细胞缺乏；间质性肺炎；肝功能障碍•禁忌：出血患者，充血性心衰患者•肝素和低分子肝素•香豆素类：华法林•选择性Ⅹa抑制剂：利伐沙班、磺达肝癸钠•凝血酶直接抑制剂：达比加群、阿加曲班低分子肝素、利伐沙班凝血级联反应：外源性在损伤部位启动，内外源性都汇集在Ⅹ因子的活化达比加群、阿加曲班肝素•肝素是储存在肥大细胞分泌颗粒中的硫酸粘多糖•多聚肝素（普通肝素）：分子量在5-30kD•低分子肝素：分子量在1-5kD特性肝素低分子肝素分子量5-30kD1-5kD平均糖单位数40-50（黏多糖）13-