谷胱甘肽预防恶性淋巴瘤长春新碱化疗所致神经毒性的临床研究

长春新碱(vincristine，VCR)是二聚吲哚类生物碱，是重要的一线抗癌药物。周围神经毒性是长春新碱最突出的不良反应，其发生率高达57%〜100%,严重影响了患者的身体健康及生存质量。目前国内外对淋巴瘤患者应用长春新碱化疗所致神经毒性的防治方法包括脂质体长春新碱、叶酸、B族维生素、神经节苷脂、钙镁制剂及中医中药治疗等,因研究有限，虽对长春新碱化疗所致神经毒性的预防可能有一定作用，但均无足够的证据，因此选择合适的药物进行有效地预防就迫在眉睫。谷胱甘肽是存在于机体细胞的抗氧化剂和自由基清除剂。有报道证明还原型谷胱甘肽对结直肠癌、胃癌等实体肿瘤应用奥沙利铂、长春地辛、硼替佐米等化疗药物所致的神经毒性有一定的防治作用，且未减弱化疗疗效，但对淋巴瘤患者应用长春新碱化疗所致的神经毒性的防治作用目前报道较少。为明确谷胱甘肽对淋巴瘤患者应用长春新碱化疗的神经毒性的预防作用，将本院应用含长春新碱谷胱甘肽预防恶性淋巴瘤长春新碱化疗所致神经毒性的临床研究黄瑞霞李鑫孙振昌张蕾李玲王新华张明智摘要目的：恶性淋巴瘤发病率及死亡率逐年上升，长春新碱是治疗恶性淋巴瘤的一线化疗药物，而其突出的剂量限制性神经毒性使其临床应用明显受限。本研究旨在评价谷胱甘肽对恶性淋巴瘤长春新碱化疗所致神经毒性的预防作用。方法：100例行CHOP方案或R-CHOP方案化疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，随机进入谷胱甘肽组和对照组。每2个周期评价神经毒性及近期疗效。结果：谷胱甘肽组和对照组Ⅰ~Ⅱ级神经毒性发生率分别为26.5%(13/49)、47.1%(24/51),Ⅲ〜IV级神经毒性发生率分别为6.1%(3/49)、23.5%(12/51),谷胱甘肽组神经毒性发生率均低于对照组，两组差异有统计学意义（P0.05)；6个周期后化疗有效率分别为83.7%(41/49)、82.4%(42/51),两组差异无统计学意义（P0.05)。结论：谷胱甘肽对含长春新碱方案化疗所致的神经毒性有明显的预防作用，同时不影响化疗疗效。关键词谷胱甘肽恶性淋巴瘤长春新碱化疗神经毒性doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.23.013ClinicalEfficacyofGlutathioneforPreventingVincristineNeurotoxicityduringChemotherapyforMalignantLymphomasRuixiaHUANG,XinLI,ZhcnchangSUN,LeiZHANG,LingLI,XinhuaWANG,MingzhiZHANGCorrespondenceto:XinLI,E-mail:[e-mail]cology,TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,ChinaAbstractObjective:Theincidenceandmortalityrateofmalignantlymphomahasarisensteadilyoverthepastdecade.Vincristineisoneofthefirst-linechemotherapeuticagentsusedfortreatingmalignantlymphoma,butdose-dependentneurotoxicitycanrestricttheclinicalapplicationofthismedicine.Thisstudyaimstoaccesstheclinicalefficacyofglutathioneforpreventingvincristinc-in-duccdneurotoxicityduringchemotherapyinlymphomapatients.Methods:OnehundredmalignantlymphomapatientswhoreceivedCHOPorR-CHOPregimensincludingvincristinewererandomizedintotwogroups:theglutathionegrouptreatedintravenouslywithglutathionebeforechemotherapy(n=49),andthecontrolgroup(n=51).Thedegreeofneurotoxicityandthechemotherapeuticefficacywereevaluatedeverytwotreatmentcycles.ThedegreeofneurotoxicitywasaccessedbytheWHOToxicityCriteriaScaleandthechemotherapeuticeffectwasevaluatedusingtheChcsonCriteria.Results:TheincidencerateofgradeMIandgradeIIMVneurotoxicityafterchemotherapywassignificantlylowerintheglutathionegroupcomparedtothecontrolgroup(26.5%vs.47.1%,P0.05;6.1%vs.21.6%,P0.05).Incontrast,glutathionepretreatmentdidnotinfluenceclinicalefficacy,asoverallresponseaftersixcycleswere83.7%intheglutathionegroupand82.4%inthecontrolgroup(P0.05).Conclusion:Theantioxidantglutathionecansignificantlyreducetheoccurrenceandseverityofvincristine-inducedneurotoxicityinmalignantlymphomapatientswithoutinterferingwiththeclinicalefficacyofchemotherapy.KeywordsGlutathione;Malignantlymphoma;Vincristine;Chemotherapy;Neurotoxicity作者单位.•郑州大学第一跗厲医院肿痛内科{郑州市450052)通倍作者:李雄[e-mail]表2国际卫生组织神经赛性分级标准TiUilr2ToxkityGriterinScnli^：WoriiiHrnlihOt^niMiion((1979)ii■■—■■■■'■—■■■■■■■--■■1■■■■■-----------------------------------------------------------------■■■■----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------—分级0lIIIIIIV运动神经毒性正常主观減弱轻度客观减弱显著减弱瘫痪感觉神经毒性正常腱反射减退或感觉异常严重的感觉异常不可耐受的感觉异常—的CHOP或R-CH〇P方案化疗的淋巴瘤初治患者随机分成两组.实验组预防性应用还原型谷胱甘肽.对照组未用任何神经保护性药物.观察两组不同程度神经毒性的发生率及近期化疗疗效.现将结果报告如下，1材料与方法1.1病例资料于2009年8月至2011年3月在本院治疗的100例淋巴瘤初治患者.随机分为两组.分別进入谷胱甘肽组(49例)和对照组(51例）,两组患者在年龄分布、性别、体力评分(ECOG评分）、临床分期(Arin/Arbor分期系统.Coummtl修订)、化疗方案等方面经x2检验差异均无统计学意义(P0.05)患者入组前签署知情同意书.具体资料见表1.人入标准：1)经病理学明确的淋巴瘤患者;2)年龄18〜75岁，身体一般状况KPS评分多60分或ECOG评分2分，预计生存期6个月以上。可以描述自我症状及感觉：3)无心脏.肝脏、肾脏等主要器官的功能障碍.神经系统检查未发现阳性体征;4)以往未使用过化疗药物或既往化疗时间超过3个月。排除标准：1）原患神经系统疾病者:2)可能引起末梢感觉异常的糖尿病患者，HIV感染患者，神经系统病变或软脑膜病变患者;3）正在接受可能引起神经毒性的其他化疗药物的患者•1.2给药方法化疗均采用CHOP方案或R-CHOP方案,CHOP方案具体为：环磷酰胺750mg/m2dl阿霉素25mg/m2dl-2.长春新碱l.4mg/m2总量2mg)dl•强的松片100mgdl-5;21d为I个周期。R-CHOP方案在CHOP方案化疗前加用利妥昔单抗375mg/m:21为1个周期谷胱甘肽组:还原型谷胱甘肽(松泰斯600mgx3支.加5%葡萄糖250ml于化疗dl-5静脉注射:对照组:未用还原型谷胱甘肽.直接采用CHOP或RCHOP方案治疗两组均未用任何钙镁制剂、硫辛酸、神经妥乐平，等有神经保护作用的药物。若出现Ⅲ~IV级神经毒性.则中止试验.予神经保护药物治疗1.3神经毒性及近期疗效评价神经毒性评价标准采用WHO神经毒性分级标准(表2)2、4、6个周期化疗后及停药3个月后分别评价患者神经毒性严重程度，Ⅲ-Ⅳ级神经毒性中止试验的患者以中止试验时的神经毒性程度为准.其余患者按停药3个月后神经毒性严重稈度为准.分別统汁两组患者不同程度的神经毒性发生的总例数。近期疗效判定采采用Cheson标准.2.4、6个周期后评价疗效，以第6个周期后疗效评价为准.分別统计两组的病例数.分为完全缓解（completeresponse.CK）、部分缓解（partialresponse•PR)、疾病稳定（stabledisease.SD)）和疾病进展（progressivediseasePD）2结果2.1神经毐性谷胱甘肽组和对照组Ⅰ~Ⅱ级神经毐性发生率分别为26.5%(13/49),47•1％(24/51）•Ⅲ-Ⅳ级神经毒性发生率分別为6.1％(3/49).23.5%(12/51)谷胱甘肽组神经毒性发生率均低于对照组，经X2检验两组差异均有统计学意义（P0.05,表3)。2.2近期疗效评价谷胱甘肽组和对照组化疗过程中因复发或进展而更换方案的患者所占比例分別为16.3%(8/49和17.6%(9/51)6个周期后有效率分别为83.7%(41/49)和82.4%(42/51).经X2检验两组差异无统计学意义(P0.05•表4)表】100例淋巴瘤患者的一般资料例Tuhh*I.linirnldiitiiof(hi*100|tatn-ntHmthmalipuinlIvmfJMHiut一般特征谷胱甘肽组对照组例数年龄4951505019302229性别男3031女1920体力沭分/分01-228213021临床分期Ⅰ-Ⅱ2221III-IV2730化疗方案CHOP3535R-CHOP14163讨论淋巴瘤是常见的恶性肿瘤性疾病.近年来新发病例逐年上升。在我国淋巴瘤的发病率位于恶性肿瘤的第10位.死亡率占第8位.目前化疗是淋巴瘤的主要治疗手段.辅以屮医中药治疗及放疗等。长春新碱作为淋巴瘤化疗的主要药物之一，在临床上广泛应用。但由于长春新碱可破坏微管内的神经轴突.并干扰轴突的运输.其所致的神经毒性比较常见.用药后几乎所有患者均有不同程度的神经病变。该类神经病变可涉及感觉和运动纤维.尤其是微小感觉纤维受累明显，神经毒性为本药剂量限制性毒性.也是主要不良反应.常持续很久，发生率与单剂量及总剂量有关。恶性淋巴瘤患者应用长春新碱化疗后神经毒性的发生率高于其他肿瘤患者。长春新碱导致周围神经毒性的作用机理