第五章影响外源化学物毒性作用的因素.

第五章影响外源化学物毒性作用的因素【目的要求】掌握影响毒性作用的因素--化学--机体--环境掌握外源化学物联合作用及类型影响毒作用的主要四类因素化学物因素机体因素联合作用环境因素了解影响毒作用因素的意义•在评价化学毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好。•人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予注意一、化学毒物产生毒性的可能因素化学物结构理化特性不纯物含量毒物进入机体的途径毒物的生物学活性化学物的稳定性第一节毒物因素（一）化学结构•取代基的影响•异构体和立体构型•同系物的碳原子数和结构的影响•分子饱和度•与营养物和内源性物质的相似性（二）研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义二、理化性质主要包括：溶解度；分散度；挥发性；比重；电离度和荷电性。三、不纯物和化学物的稳定性美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当中2，4，5－T（二恶英）的化学毒物。四、毒物进入机体的途径一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮。主要有气温、气湿、气压和光照等➢在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30℃以上•高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学物经胃肠吸收➢同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内存留时间延长一、温度第二节环境因素二、气湿•高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。➢因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收➢此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间三、气压•高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变➢例如在低气压(如高原)条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强四、季节或昼夜节律■一般动物（包括人）24小时内的生理状况不完全相同，存在生物节律■外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异五、动物饲养方式动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。六、化学物的联合作用联合作用：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用，包括非交互作用和交互作用1、非交互作用（1）相加作用：是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。■如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用■具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用（2）独立作用是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应2、交互作用➢1）协同作用是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强•如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故（2）加强作用一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强➢如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强（3）拮抗作用是指化学物对机体所产生的总毒性效应小（低）于各个化学物单独对机体的毒性效应总和➢化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础七、接触媒介•溶剂和助溶剂受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。为此，所选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。•化合物的稀释度有的外来化合物经溶液稀释，由于稀释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般在同等剂量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强。•交叉接触在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收问题。环境因素与毒作用的关系低于各自单独作用的总和联合毒性作用物理因素温度、湿度、气压、噪声相加作用协同作用拮抗作用独立作用环境因素各自单独作用的总和大于各自单独作用的总和彼此无影响，各自单独作用的总和动物饲养方式第三节机体因素食物毒物因素机体防御基因损伤蛋白损伤细胞功能紊乱器官功能紊乱代谢解毒修复核查控制免疫损伤防御交互作用人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果主要包括➢物种间遗传学差异➢个体遗传学差异➢机体其他因素机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用一、物种间遗传学的差异➢不同物种（species)、品系(strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异列如：1、2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。2、stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。二、个体间遗传学的差异➢同一物种同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异❖个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异二、个体间遗传学差异•个体间遗传学差异原因：1、代谢酶的多态性：（1）Ⅰ相酶①氧化代谢酶(细胞色素P-450)②酯酶③环氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)(2)Ⅱ相酶①谷胱苷肽转移酶(GST)②其它Ⅱ相酶：硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)2、受体与毒作用的敏感性目前的认识仍然处于起步阶段，但它的重要性已逐渐显露出来。三、机体其他因素对毒作用易感性的影响■遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关➢着色性干皮病（XP）➢共济失调性毛细血管扩张（AP）➢先天性全血细胞减少症（FA）均系常染色体隐性遗传病，存在DNA损伤的修复缺陷（一）健康状况■当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感■免疫过高或过低■不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用■妊娠与哺乳期的雌性动物■新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍。■原因可能是不同年龄动物的酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等方面的差别造成的；■新生动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经毒物较敏感。（二）年龄➢品系相同的动物对某些外源化学物在毒性反应上表现出性别差异。■成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠；■性别差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关。（三）性别➢营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。如：动物饲喂含蛋白量为5％与20％相比，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少，但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性增加。（四）营养状态机体因素与毒性的关系年龄幼龄组织器官的未发育成熟机体因素种属、品系和敏感性遗传因素先天性代谢异常、特异性体质营养抵抗力、代谢酶活性代谢差异结构差异性别体内性激素水平影响代谢酶活性老龄代谢解毒能力和排泄降低健康状况肝脏疾病-毒性增强肾脏疾病-毒物排泄能力下降精神心理因素影响外源化合物毒作用因素毒物因素化合物的结构理化性状环境因素机体因素种属、品系和个体差异年龄、性别营养和健康状况遗传和精神心理因素联合毒性作用物理因素温度、湿度、气压、噪声相加作用协同作用拮抗作用独立作用动物饲养方式