第八版内科学第一节动脉粥样硬化

第一节动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosderosis)是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种。各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成(称为粥样硬化-血栓形成，atherosclerosis-thrombosis)。现代细胞和分子生物学技术显示动脉粥样硬化病变具有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生；大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成；以及细胞内、外脂质积聚的特点。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。其他常见的动脉硬化类型还有小动脉硬化(arteriolosderosis)和动脉中层硬化(Monckebergarteriosclerosis)。前者是小型动脉弥漫性增生性病变，主要发生在高血压患者。后者多累及中型动脉，常见于四肢动脉，尤其是下肢动脉，在管壁中层有广泛钙沉积，除非合并粥样硬化，多不产生明显症状，其临床意义不大。鉴于动脉粥样硬化虽仅是动脉硬化的一种类型，但因临床上多见且意义重大，因此习惯上简称之“动脉硬化”多指动脉粥样硬化。[病因和发病情况]本病病因尚未完全确定，研究表明，本病是多病因的疾病，即多种因素作用于不同环节所致，这些因素称为危险因素(riskfactor)。主要的危险因素如下。(一)年龄、性别本病临床上多见于40岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快，但在一些青壮年人甚至儿童的尸检中，也曾发现他们的动脉有早期的粥样硬化病变。近年来，临床发病年龄有年轻化趋势。男性与女性相比，女性发病率较低，因为雌激素有抗动脉粥样硬化作用，故女性绝经期后发病率迅速增加。年龄和性别属于不可改变的危险因素。(二)血脂异常脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。临床资料表明，动脉粥样硬化常见于高胆固醇血症。实验动物给予高胆固醇饲料可以引起动脉粥样硬化。近年的研究发现，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C,即β脂蛋白，特别是氧化的低密度脂蛋白)或极低密度脂蛋白(VLDL-C,即前β脂蛋白)增高，相应的载脂蛋白B(apoB)增高；高密度脂蛋白(HDL-C,即α脂蛋白)减低，载脂蛋白A(apoProteinA,apoA)降低都被认为是危险因素。此外，脂蛋白(a)[LP(a)]增高也可能是独立的危险因素。在临床实践中，以TC及LDL-C增高最受关注。(三)高血压临床及尸检资料均表明，高血压患者动脉粥样硬化发病率明显增高。60%～70%的冠状动脉粥样硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高3～4倍。收缩压和舒张压增高都与本病密切相关。可能由于高血压时，动脉壁承受较高的压力，内皮细胞损伤，LDL-C易于进入动脉壁，并刺激平滑肌细胞增生，引发动脉粥样硬化。(四)吸烟与不吸烟者比较，吸烟者本病的发病率和病死率增高2～6倍，且与每日吸烟的支数呈正比。被动吸烟也是危险因素。(五)糖尿病和糖耐量异常糖尿病患者中不仅本病发病率较非糖尿病者高出数倍，且病变进展迅速。本病患者糖耐量减低者也十分常见。(六)肥胖(六)家族史家族中有在年龄＜50岁时患本病者，其近亲得病的机会可5倍于无这种情况的家族。常染色体显性遗传所致的家族性血脂异常是这些家族成员易患本病的因素。此外，近年已克隆出与人类动脉粥样硬化危险因素相关的易感或突变基因200种以上。其他的危险因素包括：①A型性格者：有较高的冠心病患病率，精神过度紧张者也易患病，可能与体内儿茶酚胺类物质浓度长期过高有关；②口服避孕药。③饮食习惯：进食高热量、高动物脂肪、高胆固醇、高糖饮食易患冠心病。其他还有微量元素摄入量的改变等。[发病机制]对本病发病机制，曾有多种学说从不同角度来阐述。包括脂质浸润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说等。近年多数学者支持“内皮损伤反应学说”。认为本病各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成是动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应的结果。动脉内膜受损可为功能紊乱或解剖损伤。在长期血脂异常等危险因素作用下，LDL-C通过受损的内皮进入管壁内膜，并氧化修饰成低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL-C)，对动脉内膜造成进一步损伤，单核细胞和淋巴细胞表面特性发生变化，黏附因子表达增加，黏附在内皮细胞上的数量增多，并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬oxLDL，转变为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变脂质条纹。巨噬细胞能氧化LDL、形成过氧化物和超氧化离子，在上述生长因子和促炎介质作用下，脂肪条纹演变为纤维脂肪病变及纤维斑块。在血流动力学发生变化的情况下，如血压增高、血管局部狭窄所产生的湍流和切应力变化等，促使动脉内膜、内皮细胞回缩，连续性中断，暴露内膜下的组织，激活血液中的血小板，在内膜发生黏附、聚集，形成附壁血栓。活化的血小板进一步释放许多细胞因子，促进粥样硬化病变中平滑肌细胞（SMC）的增殖。[病理解剖和病理生理]动脉粥样硬化的病理变化主要累及体循环系统的大型肌弹力型动脉(如主动脉)和中型肌弹力型动脉(以冠状动脉和脑动脉罹患最多，肢体各动脉、肾动脉和肠系膜动脉次之，下肢多于上肢)，而肺循环动脉极少受累。病变分布多为数个组织器官的动脉同时受累。最早出现病变的部位多在主动脉后壁及肋间动脉开口等血管分支处。正常动脉壁由内膜、中膜和外膜三层构成。动脉粥样硬化时相继出现脂质点和条纹、粥样和纤维粥样斑块、复合病变3类变化。美国心脏病学学会根据其病变发展过程将其细分为6型：Ⅰ型：脂质点。动脉内膜出现小黄点，为小范围的巨噬细胞含脂滴形成泡沫细胞积聚。Ⅱ型：脂质条纹。动脉内膜见黄色条纹，为巨噬细胞成层并含脂滴，内膜有平滑肌细胞也含脂滴，有T淋巴细胞浸润。Ⅲ型：斑块前期。细胞外出现较多脂滴，在内膜和中膜平滑肌层之间形成脂核，但尚未形成脂质池。Ⅳ型：粥样斑块。脂质积聚多，形成脂质池，内膜结构破坏，动脉壁变形。Ⅴ型：纤维粥样斑块。为动脉粥样硬化最具特征性的病变，呈白色斑块突人动脉腔内引起管腔狭窄。斑块表面内膜被破坏而由增生的纤维膜(纤维帽)覆盖于脂质池之上。病变并可向中膜扩展，破坏管壁，并同时可有纤维结缔组织增生，变性坏死等继发病变。Ⅵ型：复合病变。为严重病变。由纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化和附壁血栓所形成。粥样斑块可因内膜表面破溃而形成所谓粥样溃疡。破溃后粥样物质进入血流成为栓子。近年来由于冠脉造影的普及和冠脉内超声成像技术的进展，对不同的冠心病患者的斑块性状有了更直接和更清晰的认识。从临床的角度来看，动脉粥样硬化的斑块基本上可分为两类：一类是稳定型即纤维帽较厚而脂质池较小的斑块；而另一类是不稳定型(又称为易损型)斑块，其纤维帽较薄，脂质池较大易于破裂。而就是这种斑块的破裂导致了心血管急性事件的发生。导致动脉粥样硬化斑块不稳定的因素包括血流动力学变化、应激、炎症反应等。其中炎症反应在动脉粥样硬化斑块不稳定和斑块破裂中起着重要作用。动脉粥样硬化斑块不稳定反映其纤维帽的机械强度和损伤强度的失平衡。斑块破裂释放组织因子和血小板活化因子，使血小板迅速黏附聚集形成白色血栓，同时，斑块破裂导致大量的炎症因子释放，上调促凝物质的表达，并促进纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)的合成，从而加重血栓形成，并演变为红色血栓。从动脉粥样硬化的长期影响来看，受累动脉弹性减弱，脆性增加，其管腔逐渐变窄甚至完全闭塞，也可扩张而形成动脉瘤。视受累的动脉和侧支循环建立情况的不同，可引起整个循环系统或个别器官的功能紊乱。1.主动脉因粥样硬化而致管壁弹性降低当心脏收缩时，它暂时膨胀而保留部分心脏排出血液的作用即减弱，使收缩压升高而舒张压降低，脉压增宽。主动脉形成动脉瘤时，管壁为纤维组织所取代，不但失去紧张性而且向外膨隆。这些都足以影响全身血流的调节，加重心脏的负担。2.内脏或四肢动脉管腔狭窄或闭塞在侧支循环不能代偿的情况下使器官和组织的血液供应发生障碍，产生缺血、纤维化或坏死。如冠状动脉粥样硬化可引起心绞痛、心肌梗死或心肌纤维化；脑动脉粥样硬化引起脑梗死或脑萎缩；肾动脉粥样硬化引起高血压或肾脏萎缩；下肢动脉粥样硬化引起间歇性跛行或下肢坏疽等。本病病理变化进展缓慢，除非有不稳定斑块破裂造成意外，明显的病变多见于壮年以后。现已有不少资料证明，动脉粥样硬化病变的进展并非不可逆。例如实验动物的动脉粥样硬化病变，在用药物治疗和停止致动脉粥样硬化饲料一段时间后，病变甚至可完全消退。在人体经血管造影或腔内超声检查证实，控制和治疗各危险因素一段时间后，较早期的动脉粥样硬化病变可部分消退。[分期和分类]本病发展过程可分为4期，但临床上各期并非严格按序出现，各期还可交替或同时出现。1.无症状期或称亚临床期:其过程长短不一，包括从较早的病理变化开始，直到动脉粥样硬化已经形成，但尚无器官或组织受累的临床表现。2.缺血期:由于血管狭窄而产生器官缺血的症状。3.坏死期:由于血管内急性血栓形成使管腔闭塞而产生器官组织坏死的表现。4.纤维化期:长期缺血，器官组织纤维化萎缩而引起症状。按受累动脉部位的不同，本病有主动脉及其主要分支、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、肠系膜动脉和四肢动脉粥样硬化等类别。[临床表现]主要是有关器官受累后出现的症状。(一)一般表现可能出现脑力与体力衰退。(二)主动脉粥样硬化大多数无特异性症状。主动脉广泛粥样硬化病变，可出现主动脉弹性降低的相关表现：如收缩期血压升高、脉压增宽、桡动脉触诊可类似促脉等。X线检查可见主动脉结向左上方凸出，有时可见片状或弧状钙质沉着阴影。主动脉粥样硬化最主要的后果是形成主动脉瘤，以发生在肾动脉开口以下的腹主动脉处为最多见，其次在主动脉弓和降主动脉。腹主动脉瘤多在体检时查见腹部有搏动性肿块而发现，腹壁上相应部位可听到杂音，股动脉搏动可减弱。胸主动脉瘤可引起胸痛、气急、吞咽困难、咯血、声带因喉返神经受压而麻痹引起声音嘶哑、气管移位或阻塞、上腔静脉或肺动脉受压等表现。X线检查可见主动脉的相应部位增大；主动脉造影可显示梭形或囊样的动脉瘤。二维超声、X线或磁共振显像可显示瘤样主动脉扩张。主动脉瘤一旦破裂，可迅速致命。在动脉粥样硬化的基础上也可发生动脉夹层分离。(三)冠状动脉粥样硬化(四)颅脑动脉粥样硬化颅脑动脉粥样硬化最常侵犯颈内动脉、基底动脉和椎动脉，颈内动脉入脑处为好发区，病变多集中在血管分叉处。粥样斑块造成血管狭窄、脑供血不足或局部血栓形成或斑块破裂，碎片脱落造成脑栓塞等脑血管意外(缺血性脑卒中)；长期慢性脑缺血造成脑萎缩时，可发展为血管性痴呆。(五)肾动脉粥样硬化可引起顽固性高血压，年龄在55岁以上而突然发生高血压者，应考虑本病的可能。如发生肾动脉血栓形成，可引起肾区疼痛、尿闭和发热等。长期肾脏缺血可致肾萎缩并发展为肾衰竭。(六)肠系膜动脉粥样硬化可能引起消化不良、肠道张力减低、便秘和腹痛等症状。血栓形成时，有剧烈腹痛、腹胀和发热。肠壁坏死时，可引起便血、麻痹性肠梗阻和休克等症状。(七)四肢动脉粥样硬化以下肢动脉较多见，由于血供障碍而引起下肢发凉、麻木和典型的间歇性跛行，即行走时发生腓肠肌麻木、疼痛以至痉挛，休息后消失，再走时又出现；严重者可持续性疼痛，下肢动脉尤其是足背动脉搏动减弱或消失。如动脉管腔完全闭塞时可产生坏疽。[实验室检查]本病尚缺乏敏感而有特异性的早期实验室诊断方法。部分患者有脂质代谢异常，主要表现为血总胆固醇(TC)增高、LDL-C胆固醇增高、HDL-C胆固醇降低、甘油三酯(TG)增高，apoA降低，apoB和Lp(a)增高。X线检查除前述主动脉粥样硬化的表现外，选择性或数字减影法动脉造影可显示冠状动脉、脑动脉、肾动脉、肠系膜动脉和四肢动脉粥样硬化所造成的管腔狭窄或动脉瘤病变，以及病变的所在部位、范围和程度，有助于确定介入或外科治疗的适应证和选择施行手术的方式。多普勒超声检查有助子判断颈动脉、四肢动脉和肾动脉的血流情况和血管病变。脑电阻抗图、脑电图、X