药物不良反应监测培训资料

药物警戒培训教材GroupII(一)药品不良反应基本概念及其防治原则1概述药品不良反应的定义：●药品不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）是指上市药品在正常用法用量下的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。●药源性疾病（Drug-induceddiseases,DID）是指因药品不良反应致使机体某（几）器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一组临床症状和体征，即程度严重的不良反应导致机体器官、功能发生障碍则称为药源性疾病。它不仅包括药物正常用法用量情况下所发生的ADR，而且包括超量、误服、错用及不正常使用药物所引起的疾病。●不良事件/不良经历(adverseevent／adverseexperience；AE)是指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。药品不良反应分类目前WHO将药品不良反应分为A、B、C三种类型，各自特征如下：A类不良反应：●可以预测●与常规的药理作用有关●反应的发生与剂量有关●发生率高，死亡率低●包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。B类不良反应：●难以预测常规毒理学不能发现●与常规的药理作用无关●反应的发生与剂量无关但对不同的个体来说剂量与不良反应的发生无关对同一敏感个体来说药物的量与反应强度相关●发生率低，死亡率高●可分为药物异常性和病人异常性特应性(idiosyncrasy)，即一个人所具有的特性，特有的易感性，奇特的反应。C类不良反应：●背景发生率高●非特异性(指药物)●用药与反应发生没有明确的时间关系●潜伏期较长如妊娠期服用乙烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。●反应不可重现如某些基因突变致癌，畸胎的发生。有些机理不清，尚在探讨之中。2A类不良反应2.1与药物的常规作用密切相关2.2剂量相关因而是可预期的2.2.1过度作用（overoffect）药物作用于人体产生效应。在一般情况下，这种效应是治疗作用，即适度地调节机体功能，使趋向正常。但有时候也会出现过强的效应，而致不良反应。2.2.2副作用（sideeffect）当一种药具有多种作用时，除治疗作用之外的其他作用可认为是副作用。2.2.3毒性反应（toxicreaction）毒性和副作用较难区别，习惯则按反应程度的轻重不同而定，一般情况下，毒性是指可造成某种功能或器质性损害的反应。2.2.4首剂效应（first-doseresponse）某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。2.2.5继发反应（secondaryreaction）由于药物作用而诱发的反应，如二重感染，缺乏维生素B引起口腔炎，缺乏维生素K易诱发出血，以及Reye综合症等2.2.6停药综合症（withdrawalsyndrome）由于骤然停药而引起的与原来药物本身作用相反的效应。(5)和(6)不是药物的直接作用所致，但也属已知，故为与A类相关反应。3B类不良反应B类不良反应可进一步分为两类：遗传药理学不良反应和变态反应3.1遗传药理学不良反应(PharmacogeneticalADR)药物代谢的一般规律：药物（活性物）代谢物（非或低活性物）若由于遗传原因的酶不足而影响了上述反应，即导致药物作用强度改变。如药物的N—乙酰化反应：（如图1）此药口服后5/6通过首过代谢灭活，只有1/6药物进入循环起作用，缺乏此酶者可发生强烈的降压反应（英国人8%；中国人1~2%）。相关药物有美托洛尔、去甲替林、苯乙双胍。3.2变态反应的一般规律3.2.1一般不发生于首次用药，机体接受抗原到抗体形成需要一定时间，即“潜伏期”。在抗体未充分形成前，重复用药可不发生过敏。3.2.2机体处于致敏状态下，再次用药可迅速发病，有时候则经多次用药或用药几天后发病。3.2.3过敏反应发生后停用致敏药物，轻则迅速消退一般愈后良好(使用抗过敏药可加速消退)；重则可遗留后遗症或救治不及致死。3.2.4致敏性可终身不退。重复用药可重现原来症状或加重。接触变应原次数越多，反应越重。3.2.5相同结构的化合物可出现交叉或不完全交叉过敏。3.2.6药物的过敏反应常可由皮试法测知(在机体内已形成充分抗原条件下)但也有时不符。4不良反应的预防4.1A类不良反应的预防由于剂量或血药浓度过高所引起，影响因素有：4.1.1药物选择●妊娠哺乳及儿童用药的特殊性氨基糖苷的耳毒性：国内50%以上的聋哑儿童有母亲怀孕期或出生后使用本类药物史。本类药物不可用于滴耳。●对胚胎有强烈毒害作用的药物应禁用。有的药物在体内滞留期很长：利巴韦林＞1月维A酸：1~2年普萘洛尔：50天有些药物男方也需禁用：氯丙咪嗪●禁忌症：慎用、注意事项●不良反应史4.1.2用法剂量：剂量降低可避免或减轻ADR。途径：禁止静脉小壶给药的药物有氨基糖昔、林可霉素类等（可肌注和静滴）VitB12不可静脉给药。按照说明书用药的必要性根据血药浓度监测（TDM）作剂量调整4.1.3药物相互作用阿司咪唑（息斯敏；A）、特非那定（敏迪；B)，在体内经肝药酶代谢，并用酶抑制剂(红霉素，酮康唑、依曲康唑、环丙沙星等)可使它们的血药浓度异常升高而致毒性反应——尖端扭转型室性心律失常。措施：降低剂量A.一次3～6mg（不可超过10mg），B.30～60mg禁与酶抑制剂联用西沙必利（C）：与上两药相同。非索非那定(fexofenadin)为B的活性代谢物，不受酶抑制剂的影响，苯丙醇胺(PPA)的副作用也与剂量相关，美国己停用，我国暂停；英国禁止大剂量使用。4.2B类变态反应的预防4.2.1是由药物引起的与抗原一抗体结合有关的不良反应，体内是否有足够的相应抗体是发生反应的必要条件。4.2.2体内的抗体由抗原刺激生成(不断刺激下可增多)●前次用药未发生反应(但生成了抗体)，下次用药即刻产生反应。●用药前体内无抗体，但在用药过程中由于药物(抗原)的不断刺激，生成抗体而发生反应(甚至在停药之后若干时间发生反应)因此，认为曾经用过此药不发生反应而本次也不会发生反应的认识不完全可靠。4.2.3过敏反应表现不一，轻重差别很大，与进入机体抗原的量和抗体水平有关。增加抗原用量或体内抗体增多，都会加重反应。4.2.4剂量不相关性是指与常用剂量的大小不相关，而与抗原的数量则显示密切相关。4.2.5多种药物联合应用发生过敏反应，应注意鉴别。5过敏反应的预防(具体措施)5.1过敏反应的发生与治疗剂量无关（与过敏原的用量相关）。一般不能用降低剂量防止。5.2问清过敏史很重要如过去没有发生过敏反应则可用。但不能认为完全保险，有可能前次不发生反应，但本次使用发生反应，也有在使用过程中发生反应；5.3交叉过敏反应常见：如青霉素族与头孢类抗生素即有部分交叉过敏反应。5.4皮试的价值体内有致敏抗体者：皮试（＋）体内无致敏抗体者：皮试（－），但如为特异体质，皮试本身即己使机体致敏6药物不良反应的治疗原则6.1毒副反应(A类反应)6.1.1与用药单位时间剂量（给药速度）密切相关6.1.2血药浓度监测（TDM）有助诊断和救治6.1.3降低剂量，停药或促使药物消除可使大多数的A类反应减轻或消失。6.1.4严重中毒反应或后遗症则分别情况用解毒药、拮抗药或对症治疗。6.2变态反应6.2.1轻症停止接触变应原后很快恢复。6.2.2重症必须救治抗过敏疗法基础药物：抗组胺药和糖皮质激素对症治疗：哮喘—β2激动药、激素吸入休克：首选药物为肾上腺素，补液扩容，升压给氧等。6.2.3TDM一般无助诊断6.3遗传药理学不良反应TDM可帮助诊断，应测原药／代谢物比值。附表药品不良反应与药源性疾的关系特性ADRDID反应程度可轻可重均较严重持续时间可长可短均较长发生条件（药物）正常剂量／用法正常／超量／错用程度较轻，短期恢复多称为不良反应；症状表现明显，伴有器官功能障碍，则称为药源性疾病。(二)药物不良反应的原理和机理1药物不良反应发生的原因药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异，因此药物不良反应发生的原因也是复杂的。1.1药物方面的原因1.1.1药理作用很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑，同时出现类肾上腺皮质功能亢进症。1.1.2药物的杂质药物生产有可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等。如胶囊的染料常会引起固定性药疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉烯酸、青霉噻唑酸及青霉素聚合物等物质而引起的。1.1.3药物的污染由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。1.1.4药物的剂量用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。1.1.5剂型的影响同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影晌药物的吸收与血中药物的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。1.1.6药物的质量问题同一组成的药物，可因厂家不同、制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影晌其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是友生皮炎的原因。氯苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。1.2机体方面的原因1.2.1种族差异动物试验中，对药物毒性的感受性试验，可因动物种属而有显著差别，在人类白色与有色人种之间对药的感受性也有相当的差别。1.2.2性别许多药物对雌雄间的毒性有明显差别。在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3:2。洋地黄、灰黄霉素等可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇女比男子高三倍，氯霉素引起的再生障碣性贫血则为两倍。据Hurtwitz报告：不良反应男性发生率占7.3%（50/682）女性则为14.2%（68/478）。1.2.3年龄老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同。例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%。小儿对中枢抑制药，影晌水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易迸入脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%（42/667）。而60岁以上者为15.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。1.2.4个体差异不同个体对同一剂量的相同药物可有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.Og时发生不良反应，但在总量仅力3.25g时，已有少数病人出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可发生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安，不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。1.2.5病理状态病理状态能影响机体各种功能，因而也有影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能臧退时，可以显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。1.2.6血型据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型则较O型者为多。1.2.7营养状态饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重，对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻醉时，作用增强。1.3给药方法的影响1.3.1误用、滥用医、护、药人员地方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。1.3.2用药途径给药途径不同，关系到药物的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢，强弱及持续时间。例如静脉注射直接迸入血液循环；立即发生效应，较易发生不良反应；口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。1.3.3用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。1.3.4药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种