药物化学复习资料

1第一章、绪论药物：人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。药物化学：一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。新药的合理设计：1.以受体作为药物的作用靶点2.以酶作为药物的作用靶点3.以离子通道作为药物作用的靶点4.以核酸作为药物的作用靶点药物名称：国际非专有名又称为通用名（INN）、化学名、商品名第二章、中枢神经系统药物第一节镇静催眠药分类：①苯二氮卓类理化性质：苯二氮卓类镇静催眠药物结构中具有1,2位的酰胺键和4,5位的亚酰胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应，产物是二苯酮及相应的甘氨酸化合物。三唑仑类因1,2位骈合有杂环，水解稳定性增加。4,5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭合，尤其是当7位和1,2位有强吸电子基团（如硝基、三唑仑等）存在时，4,5位重新环合特别容易进行。作用机制：当GABA与受体作用时，使氯离子通道打开，氯离子内流，神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。构效关系：NNOR1RR2以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用七元亚胺内酰胺环是活性必需的引入吸电子基团，如硝基，明显增强活性4,5双链被饱和或骈入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用引入吸电子基团，如氟，明显增强活性代谢：主要在肝脏进行，代谢途径相似，主要由去N-甲基、C-3位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环等。2NHNHOOOH3CH3CCH3地西泮（diazepam）：化学名：1-甲基-5-苯基-7氢-1,3-二氢-2H-1,4苯并二氮杂卓-2-酮。又名安定、苯甲二氮卓。本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。易溶于丙酮、三氯甲烷，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。在肝脏代谢，代谢途径为N-1位去甲基、C-3位的氧化，代谢产物仍有活性。形成的3-羟基化的代谢产物以与葡萄糖醛酸结合的形式排出体外。②巴比妥类药物理化性质：巴比妥酸本身无生理活性，只有当5位次甲基上的两个氯原子被烃基取代后才呈现活性。5位取代基的碳原子数之和为4时出现镇静催眠作用；碳原子数之和为7~8时，作用最强；碳原子数之和超过10时会产生惊厥作用。作用机制：镇静催眠机制可能是作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮质细胞兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。构效关系：巴比妥类药物的作用强弱和起效时间快慢与药物的解离常数、pKa和脂水分配系数密切相关。在结构中酰亚胺的氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快；如两个氮上都引入甲基，则产生惊厥作用。如将C-2的氧原子以硫原子替代，则脂溶性增加，容易透过血脑屏障，故起效很快。NHNＯＯＯＲＲ１Ｒ２Ｒ２以甲基取代起效快以硫取代起效快若R（R1）=H则无活性，应有2~5碳链取代，或有一为苯环取代，R、R1的总碳数为4~8最好直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效异戊巴比妥（amobarbital）：化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮。在乙醇或乙醚中易溶，在三氯甲烷中溶解，脂水分配系数lgP（正丁醇-水）1.760.异戊巴比妥钠为白色的颗粒或粉末；无臭，味苦；有引湿性；水溶液呈碱性反应。常作成注射剂使用（制成粉针剂，防止水解）。异戊巴比妥钠水溶液很不稳定，易水解。异戊巴比妥5位侧链上有支链，具叔碳原子。叔碳上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧化成羟基。在体内氧化生成的羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合后易溶于水，可从肾脏消除，为中等时效的药物。主要用于镇静、催眠和抗惊厥。久用可成瘾，对严重肝肾功能不全者禁用。③非苯二氮卓类GABAA受体激动剂④其他类药物等第二节抗癫痫药物分类：①酰脲类（巴比妥类、乙内酰脲类及其同型物）作用机制：抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高发作的阈值。NNCH3O3NHNOONaNNH2ONNH2OOHF苯妥英钠（sodiumphenytoin）：化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠，具环状酰脲结构。本品为白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性；水溶液呈碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，故应密闭保存。在空气中吸收二氧化碳，生成苯妥英。苯妥英钠分子中具有环状酰脲结构，与碱加热分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。本品水溶液中加入二氯化汞可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类药物有汞盐反应，起沉淀溶于氨试液。口服吸收慢，片剂生物利用度为79%，治疗指数低有效血药浓度为10~20mg/ml，血药浓度超过20mg/ml易产生毒性反应。在肝脏代谢，肝酶是强诱导剂。抗惊厥作用强，毒性大，治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效。②苯二氮卓类③二本并二氮杂卓类卡马西平（carbamazepine）化学名：5H二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺。本品为两个苯环与氮杂卓环骈合而成，通过烯键连成一个大的共轭体系。④GABA衍生物普洛加胺（progabide）本品又名卤加比，易水解，在酸或碱性条件下可使温水解成取代的二苯甲酮和γ-氨基丁酸。溶液在pH6~7时最稳定。本品是一种拟GABA药，是γ-氨基丁酸的前药。制成前药可使药物的亲脂性增加，便于透过血脑屏障。本品作为GABA受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果。口服吸收良好，在肝脏有首过效应。⑤脂肪羧酸类及其他类第三节抗精神病药分类：①吩噻嗪类吩噻嗪类药物有较强的安定作用，临床上用于治疗以兴奋症为主的精神病，副作用较大。4NSNCH3CH3Cl·HClClOHNFO盐酸氯丙嗪（chlorpromazinehydrochloride）：化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵、氯普吗嗪。本品为白色或乳白色结晶性粉末；微臭，味极苦；有引湿性。极易溶于水，水溶液显酸性，溶于乙醇或三氯甲烷，在乙醚或苯中不溶。易被氧化，在空气或日光中放置变色，遇光分解生成自由基，自由基与体内蛋白质作用时发生过敏反应，日光下会产生红疹，强光照射发生光化毒反应。注射液在光照下变质，pH降低，为防止变色，可加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧化剂。本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色；与三氯化铁试液作用显稳定红色。主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化，其过程主要是氧化，N-氧化、硫原子氧化、苯环的羟基化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。乌尔曼反应：卤代芳香族化合物与Cu共热生成联芳类化合物的反应。②噻吨类噻吨类药物镇静催眠作用较强，有明显的抗抑郁和抗焦虑作用。③丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol）：化学名：1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌嗪基]-1-丁酮。本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。溶于三氯甲烷，略溶于乙醇，微溶于乙醚，几乎不溶于水。光照时，颜色变深。特点是作用持久而强，对外周自主神经系统无显著作用，无抗组胺作用，抗肾上腺素作用也弱。临床用于治疗急慢性精神分裂症和躁狂症，对止吐也有效。锥体外系副作用高达80%，而且有致畸作用。口服后在胃肠道吸收较好，在肝脏代谢，肾脏消除，有首过效应。代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原反应为主。氟哌啶醇的构效关系：ClOHNFO以三个碳原子最好羰基被还原，或被氧、硫原子替代成醚或硫醚活性下降以氟原子取代，中枢抑制作用最强六元环碱基活性最好六元环碱基对位应有取代基④二苯并二氮卓类及其衍生物5OOHHNCH3HOABCDE·HCl·3H2OHOH3CCH3NCH3CH3HNHNNClNCH3氯氮平（clozapine）：化学名：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓。本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在水中几乎不溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷中易溶。口服吸收好，肝脏首过效应显著，生物利用度50%，代谢包括N-去甲基和N-氧化等途径。对精神分裂症的阳性或阴性症状有较好的疗效，锥体外系反应及迟发性运动障碍等副作用较轻，适用于难治性精神分裂症。副作用是粒细胞缺乏症。⑤取代苯甲酰胺类第五节镇痛药分类：①吗啡及其衍生物盐酸吗啡（morphinehydrochloride）：化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物。本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。在水中溶解，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。天然存在吗啡为左旋体，右旋体无镇痛及其他生理活性。其水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性下易被氧化。配制注射液时pH3~5，还可充氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡。吗啡具有多种颜色反应，其盐酸盐溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色，与甲醛硫酸反应显蓝紫色，与钼硫酸试液反应呈紫色，继变蓝色，最后变为绿色。口服后，在胃肠道易吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，常用皮下注射。吗啡作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用。临床用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。能产生便秘的不良反应。合成镇痛药：①吗啡喃类②苯并吗啡喃类喷他佐辛（pentazocine）：为μ受体激动剂，μ受体的微弱拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小。白色或微褐色粉末；无臭，味微苦。不溶于水，可溶于乙醇，易溶于三氯甲烷。口服自胃肠道吸收，肝脏首过代谢，口服生物利用度低。经肝代谢而失活，代谢产物及本品的葡萄糖苷经尿排出。6OOCH3·HClNCH3CH3CH3CH3CH3O·HCl③哌啶类盐酸哌替啶（pethidinehydrochloride）：又名杜冷丁。白色结晶性粉末，无臭；在水和乙醇中易溶。易吸潮，遇光易变质。阿片μ受体激动剂，口服吸收效果较好，在肝脏代谢，经肾排出。④氨基酮类盐酸美沙酮（methadonehydrochloride）：化学名：4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐。本品为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味苦。易溶于醇和三氯甲烷，不溶于醚和甘油。具旋光性，左旋体镇痛活性大于右旋体，临床上常用其外消旋体。第三章、外周神经系统药物第一节拟胆碱药乙酰胆碱：H3CON+(CH3)3O一、乙酰胆碱受体激动剂位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，故这部位受体称为毒蕈碱型受体（M受体）；位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱比较敏感，故这部位受体称为烟碱型受体（N受体）。胆碱酯类M受体激动剂的构效关系：H3CON+OCH3CH3CH3以两个碳原子长度最好若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降氨甲酰基取代使酯键稳定若有甲基取代，N样作用减弱，M样作用与乙酰胆碱相当以正电荷的氮是活性必需的氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团取代则活性降低，若三个乙基为抗胆碱活性。7OHOONCH32·H2SO4`H2OOOH3CCH3N+(CH3)3Br-H2NNOOCH3N+(CH3)3Cl-氯贝胆碱（bethanecholchloride）：化学名：氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙胺。本品为无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末，有轻微氨样气味。极易溶于水。易溶于乙醇，几乎不溶于三氯甲烷和乙醚。选择性作用于M受体，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响。临床用于手术后腹气胀，口服有效，S构型异构体的活性大于R构型异构体。临床使用的天然生物碱类M受体激动剂主要是毛果芸香碱。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。溴新斯的明（neo