药理学第三节药动学

第三节药动学大纲1.药物的体内过程2.药物代谢动力学细目1.药物的体内过程要点：1.药物跨膜转运的方式2.药物的吸收、分布、排泄及其影响因素3.血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念4.常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂药物体内过程包括：吸收，分布，代谢，排泄。代谢：转化（一）药物的跨膜转运方式：被动转运、主动转运和膜动转运。1.被动转运特点：①从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧，顺着浓度梯度差通过生物膜。②转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。③当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。方式：简单扩散、滤过和易化扩散（1）简单扩散：脂溶性扩散分子量小、极性小、脂溶性高、非解离型的药物易于通过生物膜。体液的pH值影响药物的解离程度。弱酸性药物：HA=H++A-10PH-Pka=[A-]/[HA]=[离子型]/[非离子型]弱碱性药物：BH+=H++B10Pka-PH=[BH+]/[B]=[离子型]/[非离子型]例题：一个pKa=8.4的弱酸性药物在血浆中的解离度为A.10%B.40%C.50%D.60%E.90%[答疑编号111030101：针对该题提问]『正确答案』A『答案解析』pH对弱酸性药物解离影响的公式为：10pH-pKa=[解离型]／[非解离型]，即解离度为107.4-8.4=10-1=0.1。举例：某弱酸性药物pKa=3.4按10PH-Pka=[A-]/[HA]=[离子型]/[非离子型]胃液血液碱性尿液pH1.47.48.4A-0.0110000100000HA111A-+HA1.0110001100001结论酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。例题：在碱性尿液中弱碱性药物A.解离多，重吸收少，排泄快B.解离少，重吸收多，排泄快C.解离多，重吸收多，排泄快D.解离少，重吸收多，排泄慢E.解离多，重吸收少，排泄慢[答疑编号111030102：针对该题提问]『正确答案』D『答案解析』碱性药物在碱性环境中解离减少，非离子型药物增多，容易跨膜，因此重吸收增加，排泄减慢。（2）滤过：又称水溶扩散是指直径小于膜孔的、水溶性的、极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程滤过是指有外力促进的扩散，如肾小球滤过等（3）易化扩散：载体转运，特点：顺差，不耗能需载体，有饱和性和竞争性抑制快速2.主动转运:逆流转运，特点逆差转运，需要载体，消耗能量，与膜两侧的浓度差无关。缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运。有饱和性，在两个由相同载体进行主动转运的药物之间存在着竞争性抑制。如青霉素与丙磺舒。有特异的选择性。3.膜动转运：胞饮与胞吐胞饮：又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜的内陷形成吞噬小泡进入细胞内，如脑神经垂体粉剂，可从鼻粘膜给药吸收。胞吐：又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等。（二）药物的吸收和影响因素1.药物的吸收概念：药物从用药部位进入血液循环的过程。多数药物的吸收属于被动转运过程。影响因素：药物的理化性质、给药途径和剂型、吸收环境等。（1）理化性质：水和脂均不溶的物质难以吸收，如硫酸钡，不溶解，口服不吸收，用作造影剂。（2）给药途径①消化道吸收吸收方式：被动转运（脂溶扩散）口服给药：主要吸收部位：小肠（面积大、血流量大、肠腔内pH4.8～8.2）吸收途径：肠道内吸收-毛细血管-肝门静脉-体循环首过效应：首关效应。口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。如硝酸甘油（首关效应明显，舌下给药）舌下给药：经口腔粘膜吸收特点：速度快，无首过效应直肠给药：经痔（上/中/下）静脉吸收入血特点：血流较丰富，首过消除＜口服（痔上静脉经肝脏入血）；缺点：吸收不规则、不完全；药物可对直肠粘膜有刺激②注射给药的吸收特点：吸收迅速、完全吸收方式：简单扩散，滤过影响因素：药物剂型：水溶液吸收迅速；油剂、混悬剂或植入片可在局部滞留，吸收慢注射部位血流量丰富，吸收快且完全。肌内注射＞皮下注射（注意：静脉给药无吸收过程；患者的病理状态改变血流，如休克）③呼吸道吸收：吸入给药。经肺泡上皮细胞或呼吸道粘膜吸收特点：速度快（似静脉给药），无首过效应缺点：剂量难控制，药物可能对肺泡上皮有刺激性。适用的物质：小分子脂溶性、挥发性药物或气体。如异丙肾上腺素气雾剂，环境污染物如有机磷酸酯类④皮肤和黏膜吸收：黏膜＞皮肤经皮给药：完整皮肤与破损皮肤经皮给药的局部作用与吸收作用（透皮吸收），如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。鼻腔给药：特点：吸收面积大，血管丰富，吸收迅速，无首过效应；分子量1000吸收迅速。（3）吸收环境口服给药：胃内的pH值（影响药物的解离）；胃排空、肠蠕动速度（影响吸收的时间）；肠内容物多少（影响吸收面积）内容物的性质（影响药物溶解）注射给药：疾病状态可能影响注射部位血流（三）药物的分布和影响因素概念：药物从血中，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。影响因素：1.与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合率是影响药物在体内分布的一种重要因素。大多数药物可与血浆蛋白呈可逆性结合，仅游离型药物才能转运到作用部位产生效应。血浆蛋白结合率的概念特性：游离型药物结合型药物可逆性：饱和性竞争性病理情况可影响体内血浆蛋白的数量一般规律：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与α1-糖蛋白结合举例：华发林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、三环类抗抑郁药、氯丙嗪主要与白蛋白结合2.局部器官血流量人体脏器的血流量以肝最多，肾、脑、心次之。这些器官血流丰富、血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度，并建立动态平衡。血流丰富、血流量大的器官药物浓度高药物在体内的重分布或再分布，如：硫喷妥钠3.组织的亲和力：碘——甲状腺但不一定是作用的靶器官：硫喷妥钠——脂肪组织；四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中4.体液的pH和药物的理化性质弱酸性药物主要分布在细胞外液（pH约7.4）；弱碱性药物在细胞内（pH约7.0）浓度较高。举例：口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒5.体内屏障（1）血-脑脊液屏障：特点：致密，通透性差；病理状态下通透性可增加透过方式：主动转运和脂溶扩散血脑脊液是血-脑之间一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障，有利于维持中枢内环境相对稳定。（2）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。特点：通透性高。妊娠用药禁忌！！胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胎儿循环，所以在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。（四）药物的代谢1.基本知识（1）概念：药物在体内发生的结构变化，也称之为生物转化。（2）代谢部位：主要在肝脏。（3）代谢反应与结果：2步（两相）①第一相：氧化、还原或水解。产物：多数药物灭活，少数仍有活性或被活化。意义：生物转化不能称为解毒过程；活性药与前体药；肝脏功能影响药物作用。②第二相：结合，与葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。产物：水溶性提高。意义：提高药物排泄程度。（4）代谢药物的酶特异性酶：MAO，COMT，AchE非特异性酶：肝脏微粒体酶系（肝药酶，细胞色素P-450酶系）1.肝药酶特点（1）个体差异大：先天，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性；（2）数量有限，对药物的代谢转化有饱和性。经相同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制代谢。（3）可被药物诱导或抑制：肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。如：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英钠、利福平等。举例：孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg／d，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的脑核性黄疸。肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等。举例：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。例题：口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥英钠血浓度明显升高，这现象是因为A.氯霉素使苯妥英钠吸收增加B.氯霉素增加苯妥英钠的生物利用度C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合，使苯妥英钠游离增加D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少E.氯霉素诱导肝药酶使苯妥英钠代谢增加[答疑编号111030201：针对该题提问]『正确答案』D（五）药物的排泄概念：药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外。排泄器官：肾脏（主要）、肺（挥发性药物及气体）、胆汁、腺体（乳腺，汗腺，唾液腺汁）。1肾脏排泄及影响因素途径：随尿液排泄，肾小球滤过，肾小管重吸收（被动转运），肾小管主动分泌（主动转运）。影响因素：（1）药物脂溶性。（2）尿液pH与药物解离度：弱酸性药在碱性尿中的解离型增加，脂溶性减小，不易被肾小管重吸收，排泄加快。举例：碱化尿液解救巴比妥类药物中毒。（3）竞争分泌通道：举例：丙磺舒与青霉素（弱酸性药物）。（4）其他弱酸性药物如氢氯噻嗪等，弱酸性物质（如尿酸、氨基马尿酸、酚红等）；弱碱性药物（如普鲁卡因胺、奎宁等），弱碱性物质（如胆碱、肌酐等）。2.胆汁排泄途径：肝脏——胆汁——肠腔——粪便肝肠循环：有些药物在肠腔内又被重吸收，结果T1/2延长。药时曲线有双峰现象。举例：洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%，T1/25~7天，作用消失2~3周。3.乳汁偏酸性，一些弱碱性药物（如吗啡、阿托品等）易自乳汁排出。二、药物代谢动力学要点：药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、消除率等。（一）药物的时量关系和时效关系时量曲线（时量关系）：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标。时效曲线（时效关系）：以药效为纵坐标，时间为横坐标。血管外途径给药的时-量曲线：吸收分布相（上升支）：反应吸收分布为主的体内过程。平衡相：药峰浓度（Cmax），药峰时间（达峰时间，Tmax）。消除相（下降支）：反应分布、代谢、排泄为主的体内过程。血管外途径给药的时-效曲线：3期①潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间。②持续期：药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。③残留期：药物已降到有效浓度以下。（二）药动学参数及其临床意义1.血药浓度-时间曲线下面积（AUC）一次给药的AUC与剂量成正比。2.生物利用度指药物被机体吸收的速率和程度（血管外给药）绝对生物利用度F=吸收的药量/给药量如：F=AUCpo/AUCiv×100%。意义：评价吸收程度。相对生物利用度F=AUCt/AUCr×100%。意义：比较2种制剂的吸收情况评价制剂质量。3.药物的消除：dc/dt=-kCn消除半衰期（t1/2）：血药浓度降低一半所需要的时间。（1）一级消除动力学：定比消除，恒比消除，线性消除。特点：n=1消除速率与血药浓度成正比：dc/dt=-KC（或C=C0e-kt），K：消除速率常数。消除t1/2（即血浆半衰期）=0.693/K，是一个恒定值。临床上绝大多数药物都按照一级动力学规律进行消除。（2）零级动力学：也称恒量消除。特点：n=0消除速率是一个恒定值，与血药浓度无关：dc/dt=-k这个恒定的速率就是最大消除速率。消除t1/2=0.5C0/K，是一个随时在变化的值。临床上只有少数药物按照零级消除动力学进行消除。例题：某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后抽血两次，测其血浆浓度分别为150μg／ml及18.75μg／ml，两次抽血间隔9小时，该药的血浆半衰期是A.1小时B.1.5小时C.2小时D.3小时E.4小时[答疑编号111030202：针对该题提问]『正确答案』D『答案解析』药物消除公式为At=Aoe-kt，即18.75=150e-9k，k=0.231，t1／2=0.693／k=0.693／0.231=3小时。4.表观分布容积（Vd或V）：概念：Vd=X/