第八章群体药动学

第八章群体药动学第一节概述二、基本概念三、群体药动学研究基本方法四、群体药动学参数及其意义五、群体药动学研究特点第二节NONMEM研究方法一、数学模型二、实验设计三、数据收集第三节群体药动学的临床应用一、群体药动学与临床合理用药二、群体药动学参数与初始给药三、群体药动学参数的临床应用四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用第八章群体药动学第一节概述应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。群体药动学(populationpharmacokinetics,PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。一、群体药动学定义(一)群体药动学的基本原理药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。这种方法对于药动学研究和临床给药方案的确定均有重要意义。(二)群体药动学主要概念1.群体药动学：即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。2.群体典型值：指描述药物在典型病人(typicalpatient)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。所谓典型值，是指有代表性的，能代表群体特性的药动学参数。3.固定效应：指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、抽烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特征等对药物处置的影响，这些因素对于个体相对明确和固定的，而在人群间则可能存在较大差异。比如，如果已知某药物清除率与体重成正比，则称体重是清除率的固定效应。4.随机效应：无法事先预计的变异，包括个体间变异(inter-individualvariation,IIV)和个体内变异(intra-individualvariation)。个体间变异是指除确定性变异以外，不同病人之间的随机误差。个体自身变异又称残差变异(residualerror)或“噪音”，是指因不同实验研究人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异。图8-1表示采用个体间变异及残差变异及其对药动学的影响。图8-1图8-1.随机效应及固定效应对血药浓度观察值的影响Cij，群体预测值；左上图：清除率CL的个体间差异分布；左下图：CL与肾功能相关图，空心圆点表示清除率的群体预测值，实心圆点表示第i个个体的清除率的实际值，与群体值偏差为iCl；右上图：观测值偏差分布；右下图：时间tij时的实际观测值(方形)，与实际值(实心圆点)的偏差为ij，C为群体预测值。二、群体药动学研究方法(一)单纯集聚法(naivepooleddataapproach，NPD)如果仅需对群体参数进行估算，NPD法是粗略可用的方法。NPD法将所有个体的原始数据集中，把它们当作来自单一个体，共同对模型拟合曲线，确定群体药动学参数。这种方法的优点是简单易行，适用于数据较少(如每个个体只有一个血药数据)及每个个体数据量不同的情况。(二)传统二步法(traditionalstandardtwostagemethod，STS)STS法分两步进行：首先建立患者个体药动学模型，根据最小二乘化原理对不同个体原始药时数据分别进行曲线拟合，求得个体药动学参数；第二步是计算不同参数的均值及其方差、协方差，得到群体参数及个体间和个体内的变异，最后分析药动学参数与病理生理数据的关系，如清除率与肾功能、分布容积与体重的关系。STS法是计算群体药动学参数的传统方法，所需受试者人数较少，但每个受试者都需要密集采样。(三)迭代二步法(iterativetwostagemethod，ITS)ITS法首先根据NPD法、STS法计算获得或来源于文献报道的群体药动学参数，初步建立模型。将这些近似的参数作为所有病人个体化参数Bayes估定值，以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体值，再重复Bayes估定步骤以得到更为准确的个体参数，如此重复直至新老近似值的差值为零。这种方法可以利用全量数据、稀疏数据或混合数据，估算个体参数及群体参数。常用的软件包括USC软件包、PPAARM软件等。(四)非线性混合效应模型法(NONMEM)又称一步法，介于NPD法与STS法之间，把病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑到饮食、遗传、合并用药及生理病理等因素，把经典的药动学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，将固定效应和随机效应统一考察，利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群体药动学参数。非线性混合效应模型(nonlinearmixedeffectmodel，NONMEM)是1977年由Sheiner正式提出并主要用于临床常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型，基础的药动学模型决定模型结构及药动学参数，固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定随机性变异。(五)吉布斯取样法(Gibbssampler，GS)Best等提出了一种更为通用的分析群体数据的方法，它可应用于较广范围的复杂模型而同时却没有诸如NONMEM法中某些限制。此法并不需要计算出确切的或近似的参数估算值，而是通过一种称为吉布斯取样(Gibbssampling)的计算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟值，这些值可用来重新组成每一参数的概率，或进行适当简化以提供确切值或某个范围的数值。(六)非参数法(nonparametricmethods，NPM)参数法求解药动学参数的前提是假设未知参数的概率分布符合正态或对数正态分布。非参数法则可以适用于多种概率分布。目前基于这种原理的算法包括非参数最大似然法(nonparametricmaximumlikelihood，NPML)、非参数最大期望值法(nonparametricexpectationmaximization，NPEM)和拟参数法(seminonparametric，SNP)。目前非参数法尚处于理论研究阶段，缺乏实际应用的实例。三、群体药动学参数及其意义(一)经典药动学模型参数不同药物的体内处置过程表现为不同的速率类型和房室模型，可以用相对应的经典药动学参数表示，如常用的一级吸收和消除的一房室开放模型，主要的参数包括Ka、Ke、Vd、t1/2、CL。需要注意的是群体药动学中药动学参数表达的是群体特征，即群体典型值(或群体均值)。(二)固定效应参数固定效应参数用表示，用于估算药动学参数的群体典型值，其中一级结构参数为群体标准值，当不考虑固定效应时等于群体典型值。二级结构参数分别表示不同的固定效应对药动学参数的影响。(三)随机效应参数随机效应参数包括表示药动学参数个体间变异的常数，用表示，其方差表示为2；以及表示个体内变异(或称残差误差)的常数，用表示，其方差表示为2。四、群体药动学的特点(一)群体药动学的优点经典药动学研究对象通常是健康志愿者或限定条件的患者，对个体间的差异通过实验设计或严格的入选标准排除，因此对个体化用药的价值有限。PPK更加关注研究群体的特征，同时采用统计学方法评估药动学变异与个体自身性质的关系，因此具有以下优点：1.可使用稀疏的临床常规测定数据，取血样点少，易为患者接受，适合临床开展；2.采用患者而非健康志愿者的数据，结果更能反映患者的真实情况，更具临床意义；3.定量考察患者生理、病理等因素对药动学参数的影响，为实施个体化给药提供重要参考；4.定量估计固定效应、个体间差异和个体自身变异造成的误差，对误差的估计比传统方法更精确可信。(二)群体药动学研究的要求1.为了确保PPK研究的代表性，要求有一个较大的患者群体，病例数一般不少于50例，每例患者取样点以2~4点以上为宜。若药动学参数影响因素众多，所需病例数及每一患者取样点数也需相应增加；2.PPK兼容各种数据，可靠性差甚至错误数据也可能引入，模型的建立也可能有误，从而导致结论确定性差，存在估计性偏差，因此要求确保数据质量；3.计算比较复杂,由Sheiner和Beal等用FORTRAN语言编制成非线性混合效应模型程序(NONMEM程序，简称NONMEM)，是目前最为常用的模型。但软件也存在理论性强、界而不友好、操作复杂的缺点，需要经过专门培训才能够掌握。第二节NONMEM研究方法目前群体药动学最常用的方法是应用NONMEM程序，根据全量或稀疏数据建立非线性混合效应模型，估算群体药动学参数，主要步骤包括数据采集及整理、模型建立分析及模型的验证(图8-2)。图8-2图8-2.NONMEM法研究过程一、实验设计与数据采集(一)实验设计用于群体分析的包括两种类型的数据：前瞻性(prospectiveanalysis)和回顾性分析(retrospectiveanalysis)数据。1.前瞻性数据：来源于严格设计的经典药动学研究方法，采用给药条件受控制的密集采血(extensivebloodsampling)，为了减少不必要的误差，增加分析结果的可信度，在实验设计和数据收集时要注意保证采样时间和检测方法准确可靠。此类数据通常数量有限，但可作为数据库中的重要资料。2.回顾性数据：包括常规TDM数据及其它稀疏数据，很难做到全面的设计和严格控制，每位受试者用药史都不同，收集来自每位受试者的药动学数据量也不相同。由于临床工作的要求，样本采集检测时间、样本收集人员无法确定，不易保证数据的准确性。在研究设计时应当制定详细的标准操作规程规范患者样本的采集及记录。要获得满足临床需求的PPK参数的目的，样本数必须足够大，有时单个实验室的数据不够，需要多中心联合，进行数据共享。此时还需采用统一实验设计和测定血药浓度的方法。(二)数据采集数据采集是群体药动学研究的重要环节，需要根据药动学特点及研究需要尽可能地收集每一患者的详细资料，并设计专门的数据记录表格对数据进行分类记录再输入数据库。1.数据类型(1)用药相关数据：药物剂型、剂量，给药途径，给药间隔，用药次数，是否已达到稳态，采样时间，血药浓度等。这些数据对模型建立至关重要，必须有明确的记录和相对准确的执行过程，否则不予采用。(2)人口统计学数据：特别是能反映影响药物体内处置的各种因素，如：性别、年龄、体重、身高、体表面积。(3)病理生理数据：所有的临床检验结果，主要脏器如肝、肾、心、胃肠道等的功能。(4)遗传因素：药物代谢酶、转运体、药物作用受体的基因多态性的影响。(5)生活习惯如饮食、喝酒、抽烟，以及环境因素。(6)合并用药：包括合用药物的种类、剂量、剂型，若已知存在药动学相互作用，最好测定该合用药物的浓度，进一