董家鸿-胰腺无功能性神经内分泌肿瘤的诊断与外科治疗

-1-·专家讲座·胰腺无功能性神经内分泌肿瘤的诊断与外科治疗董家鸿陈继业100853北京，解放军总医院肝胆外科自1926年WilliamJ.Mayo首次报道胰岛细胞瘤手术切除病例以来，胰腺内分泌外科经历了80余年的发展；随后，Warren通过对20例尸检病人资料进行分析后首次报道了一类特殊的没有特异临床表现的胰岛细胞肿瘤；1927年Zanetti首次提出胰腺无功能性神经内分泌肿瘤（以下简称本瘤）这一临床概念[1]。其实，本瘤在病理学上较难分辨。免疫组化研究发现约73.3%的本瘤细胞同样能分泌胰岛素、胰高血糖素、生长抑素以及胰腺多肽，同时它也可能分泌一些更特异的神经内分泌分化标记物例如嗜铬粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶以及突触素等[1-4]。电镜观察超微结构亦发现约77.8%的肿瘤细胞内包含较多不同类型的神经分泌颗粒[3,5]。目前认为这类肿瘤细胞不引起特异临床症状的原因可能为：①分泌的荷尔蒙量较少，尚不足以引起特异的临床表现；②分泌的荷尔蒙自身不引起特异的临床症状，譬如胰腺多肽或神经紧张肽等物质；③分泌的物质为荷尔蒙的前体[1,3,5]。1病理分类及流行病学情况根据内分泌肿瘤统一的分类标准，WHO将本瘤分为三类：①分化良好的内分泌肿瘤，表现为良性肿瘤或初次诊断尚不能完全明确良恶性质的肿瘤；②分化良好的内分泌癌，表现为低度恶性的肿瘤；③分化差的内分泌癌，表现为高度恶性的肿瘤[2]。临床统计资料表明60%～90%的本瘤属分化良好的内分泌癌[2,6,7]。本瘤是一类少见的肿瘤，近年来随着影像学检测手段的进步，其检出率较前明显提高。一系列的尸检资料表明其发病率为0.1%～10.0%，临床统计资料亦显示其每年的检出率为0.0035‰～0.0040‰。总体而言，本瘤占所有的胰腺肿瘤的比例＜10%，而其中约60%的内分泌肿瘤为无功能性的[1-3]。2临床表现及预后情况与功能性神经内分泌肿瘤相反，本瘤的临床表现与相关激素的大量分泌无关，因而通常是在疾病发展的晚期才确诊[1,2,7]。其常见的临床症状、体征主要与肿瘤的大小、生长部位、-2-局部侵润以及远处转移情况有关。腹痛是最常见的症状(35%～78%)，其次是体重减轻(20%～35%)、食欲减退和恶心(45%)。部分患者会出现腹腔内出血(4%～20%)、黄疸(17%～50%)或可触及的包块(7%～40%)[3,5]。本瘤多数为分化良好的内分泌癌。总体的5年生存率为30%～63%，中位生存时间为72个月[5,8]。目前的研究资料表明外科治疗能明显提高本瘤的5年生存率达到72%～82%[2]。大部分学者认为组织病理学分期包括肿瘤分化情况、直径、增殖以及脉管侵犯、淋巴结和远处器官转移情况均影响患者的预后[2,3,5,7]，尤其是肝转移是影响预后的最主要的相关因素。目前报道发生肝转移的患者5年、10年的生存率分别为46%和38%[8]。3影像学诊断方法对疑为本瘤的患者，术前行影像学检查的目的在于：①)区分胰腺肿瘤为内分泌或外分泌来源；②明确有无局部浸润及远处转移；③评估肿瘤的具体部位及是否为多发病变。腹部超声检查是最常见的筛查检测手段。对较小的结节，超声表现为低回声光团；对较大的占位，由于可能出现不同程度的瘤内出血或囊性变，超声表现为不均质性病变[9]。但该项检查的特异性和精确度相对较低，Anderson等[10]总结其中心的临床经验认为内镜下超声对检测胰腺内分泌肿瘤的敏感性达82%～86%，可作为首选的检测手段。然而，也应注意这一检查方式的有效性极大的依赖于内镜医师的临床经验，同时对胰体尾的肿瘤的检测准确度明显低于胰头部的肿瘤。CT及MRI是临床上广泛应用的检查方式，对本瘤的诊断敏感性较高，可达79%[2]。与胰腺外分泌肿瘤不同，神经内分泌肿瘤为富血供肿瘤，增强扫描时瘤体呈显著强化表现，因而可较好的区分肿瘤的性质。同时，此两项检查对明确原发肿瘤部位并进一步评估远处转移情况具有极高的临床价值[1,3]。薄层CT或MRI扫描对发现肝脏转移灶具有较高的敏感性和特异性[2,3]。另外，CT及MRI血管成象技术还可很好的评估肿瘤与肠系膜上血管及腹腔干血管的关系，有学者认为该项技术已可取代血管造影术在本瘤诊断中的作用[1]。生长抑素受体闪烁显象法(somatostatin-receptorscintigraphy，SRS)对该病的诊断敏感性高达90%，特异性为80%[2]。因而，应用该检查可探测部分隐匿性肿瘤甚至是一些微小的远处转移病灶，更好的指导临床治疗。但目前的研究资料显示该法的假阳性及假阴性率较高，同时在定位诊断中尚存在缺陷[11]，有学者认为对通过SRS检查诊断的病例应进一步联合其他检查明确诊断[1]。-3-4外科治疗策略4.1分化良好的内分泌肿瘤的外科治疗目前的研究认为肿瘤直径是判定本瘤良恶性质的独立相关因素[5,6,12]。Kang等[6]总结其中心的相关病例资料发现肿瘤直径＞2cm～4cm的患者，其预后明显低于肿瘤直径相对较小者。但仍有资料显示部分恶性肿瘤其直径仅为1cm～3cm，因而尚不能完全依据肿瘤直径来判定肿瘤的良恶性质[1,6]。综合权衡患者行胰腺手术的获益及风险程度，目前较为一致的观点认为对肿瘤直径＞1cm的患者应建议行手术治疗[1]。针对分化良好的内分泌肿瘤的患者，其切除方式主要有两种：剜除术和切除术。具体选择何种术式、是否进行胰管重建则取决于肿瘤生长部位[1,2,7,13]。对离心性生长、位于胰腺边缘、与主胰管距离较远并且没有恶性浸润表现的肿瘤，可采用剜除术而无需行胰管重建手术[1,2]；对胰尾部肿瘤，可行胰尾部切除，亦无需行胰肠吻合术[1]。而对胰腺中段并与胰管关系密切的肿瘤，尤其是对那些伴有慢性胰腺炎的患者，为保存更多的胰腺组织，避免出现术后糖尿病，目前建议行胰腺中段切除、胰肠吻合术[1]，当然这一术式也会增加胰瘘的发生率。近年来，随着微创技术的发展，对一些特殊选择病例，也可考虑行腹腔镜手术治疗[13]。但相对于开腹手术，腹腔镜手术无法通过触诊探查行更直观的肿瘤定位。AyAv等[14]报道采用腹腔镜手术，约19%的患者术中无法探寻肿瘤部位。但随着术中腔镜超声的应用，这一比例逐年下降。同时术中超声还可帮助辨明肿瘤与主胰管以及周围组织的关系，更有助于手术方式的选择[1]。4．2无远处器官转移内分泌癌的外科治疗对术前高度怀疑或已证实为恶性肿瘤的神经内分泌癌的患者，其外科治疗原则与胰腺癌的治疗原则一样，均要求完整根治切除病灶[1,12]。统计资料表明恶性神经内分泌肿瘤发生局部淋巴结转移的比率为27%～83%[1]，因而对这类患者均应进行区域性的淋巴结清扫术。考虑到神经内分泌肿瘤的恶性程度较低，根治手术预后明显优于胰腺癌，目前一致的观点认为：对肿瘤位于胰头部的患者，应行胰十二指肠根治术；对肿瘤位于胰体尾部的患者，应行胰体尾切除联合脾切除术；对肿瘤浸犯肠系膜上血管或肝总动脉的患者，如明确无远处转移，应行血管切除重建手术[1,2,15]。4．3发生肝转移内分泌癌的外科治疗临床统计资料显示本瘤最常见的远处转移器官是肝脏，其发生比例为46%～93%[16]。而与其他恶性肿瘤的肝转移不同，神经内分泌癌肝转移较少会严重影响肝脏功能[17]，患者一般状况较好，从而可以耐受肝切除手术。MassimoFalconi等[2]认为对能完整切除90%以上-4-肝转移病灶的患者，首选的治疗方案为原发肿瘤根治切除联合肝转移瘤切除术。相关文献资料显示其术后5年生存率可达79%，明显高于未经手术治疗的患者[16]。但同时这类患者的肿瘤复发率可达76%，其中半数以上肿瘤复发出现在术后2年内[18]。由于本瘤通常症状隐匿，即使发生肝转移亦不引起特殊症状，因此通常发现时已较晚，肝转移病灶扩散范围较广。目前文献报道约90%的患者在发现肝转移病灶时即已失去根治手术的时机[2,16]。对无法行根治手术的患者，姑息性减瘤手术的临床价值目前仍存有争议。Solorzano等[19]通过回顾性分析其中心的数据资料显示姑息性手术并不能提高患者术后的长期生存率。Hung等[16]总结临床病例认为切除原发病灶并针对肝转移灶行TACE（经动脉化疗栓塞术）或射频消融可以改善患者的预后。由于神经内分泌肿瘤属于少见病，病例数量较少，且相关研究均为回顾性分析，因而对姑息手术的临床价值尚需进一步研究。对无法行常规根治切除的肝转移患者，肝移植术是目前惟一理论上有根治可能的治疗方案。但由于病例选择的原因，目前文献报道的病例数较少，不超过150例[16]，从而缺乏完善的相关数据资料。已有的资料显示这类患者进行肝移植手术后复发率高，5年生存率较低[1,16]。主要原因可能为：①术前部分患者已出现肝外转移，但相关影像学检查并未发现；②术后长期免疫抑制剂治疗。鉴于此，为提高手术疗效，术前应仔细排查肝外转移情况，对术前发现明确的肝外转移病灶或原发肿瘤难以行R0切除的患者，则应视为绝对禁忌证[1]。同时，相关文献报道对这类患者行肝移植手术其围手术期的死亡率高达11-28%[20]。因此，有学者建议原发肿瘤切除手术与肝移植手术应分期施行而不应同时进行[16]。总体而言，对本瘤发生肝转移的患者，行肝移植手术的临床价值尚需积累更多的临床经验进一步评估。参考文献[1]DralleH,KrohnSL,KargesW.et.al.Surgeryofresectablenonfunctioningneuroendocrinepancreatictumors[J].WorldJ.Surg,2004,28(12):1248-1260.[2]FalconiM,PlockingerU,KwekkeboomDJ.et.al.Well-differentiatedpancreaticnonfunctioningtumors/carcinoma[J].Neuroendocrinology2006，84（3）:196-211.[3]BrentD.,B.Todd,PatrickR.et.al.Surgicalexperiencewithnonfunctioningneuroendocrinetumorsofthepancreas[J].AmSurg.2000,66(12):1116-1123.[4]LoCY,VanH.,ThompsonGB.et.al.Isletcellcarcinomaofthepancreas[J].WorldJSurg，1996,20(7):878-884.[5]ChuQD,HillHC,DouglassHOJr.et.al.Predictivefactorsassociatedwithlong-termsurvival-5-inpatientswithneuroendocrinetumorsofthepancreas[J].AnnSurgOncol.2002,9(9):855-862.[6]KangCM，KimKS,ChoiJS,et.al.Experienceswithnonfunctioningneuroendocrineneoplasmsofthepancreas[J].DigSurg,2005,22（6）:453-458.[7]DixonE,PasiekaJL.et.al.Functioningandnonfunctioningneuroendocrinetumorsofthepancreas[J].CurrOpinOncol,2007,19（1）:30-35.[8]MignonM.Naturalhistoryofneuroendocineenteropancreatictumors[J].Digestion,2000,62（Suppl1）:51-58.[9]KalraMK,MaherMM,MuellerPR.et.al.State-of-the-artimagingofpancreaticneoplasms[J].BrJRadiol2003,76(912):857-865.[10]AndersonMA,CoopenterS,ThompsonNW,eta