药物的分布

药物在体内的分布分析焦豫滨2013121517142019/12/182一、概述定义：药物的分布（distribution）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。3分布过程通常很快完成不同药物具有不同的分布特性。分布与疗效密切相关，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用。51.组织分布与药效代谢、排泄非靶组织血药浓度组织浓度靶组织药物+受体药效一般，血药浓度高，药效高。分布2.组织分布与化学结构•同系物：组织分布因化学结构略有改变而显著不同。如戊巴比妥和硫喷妥：=C=O→=C=S入脑速度↑，作用时间↓•异构体：因异构体的构型不同，体内分布产生显著差异。如布洛芬S(+)型和R(-)型血浆蛋白结合能力不同73.组织分布与蓄积当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到药物贮库的作用。连续用药会导致该组织中药浓逐渐上升，这种现象称为蓄积。亲脂性药物⇌脂肪组织；药物+蛋白质⇌药物-蛋白质复合物注意：蓄积中毒。4.特点①药物的分布一般比消除快。②药物在体内分布是不均匀的：③分布速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲合力。④药物分布后的血药浓度与药理作用有密切关系⑤药物在作用部位的浓度与透入和离开作用部位的速度、代谢速度、排泄速度有关。⑥长期用药会造成药物蓄积，虽可维持较长时间的药效，但对肝肾不健全的患者易造成严重后果。9二、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution)体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的总容积。单位以“L”或“L/kg”表示V=X/C（单位L或L/Kg）X：体内药物量，（g/kg）C：血浆与组织间达到平衡后血浆中的药物浓度，（μg/ml）若为静脉注射则：V=X0/C0X0：开始静注剂量C0：开始血药浓度10细胞内液(41%)体液细胞间液(13%)(58%)细胞外液血浆(4%)一体重约60kg的人，总体液量约36L，其中血浆约2.5L。11V不指体内含药物的真实容积，没有生理学意义V能反映出药物在体内分布的特点和程度，其下限为0.041L/kg(相当于血浆容积)，上限20L/kg。一般水溶性或极性大的药物C，V；亲脂性药物C，V12药物在体内分布大致分三种：C组织C血浆，如安替比林，V=36L；C组织C血浆，如水溶性或血浆蛋白结合率高的药物，V通常较小；C组织C血浆，如脂溶性药物，V值常超过体液总量2019/12/1813一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）药物Vd（L/kg）药物Vd（L/kg）安替比林0.48～0.70萘啶酸0.26～0.45异戊巴比妥0.50～1.11去甲替林22.5～56.90地西泮0.18～1.30保泰松0.04～0.15生长激素0.071～0.093普鲁卡因胺1.74～2.22肝素0.055～0.059茶碱0.33～0.74胰岛素0.054～0.112华法林0.09～0.24利多卡因0.58～1.91三、影响分布的因素•血液循环的速度与毛细血管的通透性•药物与血浆蛋白的结合的能力•药物的理化性质与透过生物膜的能力•药物与组织的亲和力•药物间的相互作用1.体内循环和血管透过性的影响药物穿过毛细血管壁的速度：血液循环的速度，毛细血管的通透性。药物由血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。血液循环速度：脑、肝、肾肌肉、皮肤脂肪组织、结缔组织组织重量(占体重的%)心脏每搏输出量的%血流量(ml/100g组织·min)①循环快的脏器脑肝肾②循环中等程度的组织肌肉皮肤③循环慢的组织脂肪组织结缔组织220.440715715452415521551654503511毛细血管的通透性：具有微孔的类脂质屏障①药物：游离型、小分子(200~800)药物易透过毛细血管壁，大分子透过性差②脏器：肝脑和脊髓2.药物与血浆蛋白的结合的能力血浆蛋白：白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白。药物+血浆蛋白药物-蛋白复合物结合是可逆过程，有饱和现象，只有游离型才能向组织转运并发挥药理作用。（1）结合特点：①属非特异性结合。②结合存在饱和性和竞争性抑制现象。③药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡。（2）意义：①使作用部位在一定时间内保持一定的浓度；②作为药物贮存的一种形式，③对毒副作用大的药物而言，这种结合实际上起了减毒和保护机体的作用。2019/12/1819（1）蛋白结合与体内分布血浆蛋白结合率][][][])[]([][f1fbbDKnPnPDDD][][][][][][f1f1fbfDKnPDKDDD——Df和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素])[]([][bb21DnPDDkkKf——结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强血浆蛋白结合的特点•转运速度取决于血液中游离型药物浓度•蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性•蛋白结合可作为药物贮库•置换现象（2）蛋白结合与药效•可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间•有减毒和保护机体的作用•血浆游离药物浓度和药物疗效（3）影响蛋白结合因素除药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲和力以及药物间的相互作用外，还与下列因素有关1、物种差异各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同，所以外推要注意。2、性别差异例：激素类药物、水杨酸、磺胺等3、生理和病理状态例：年龄；肝、肾功能不全等的影响3.药物的理化性质与透过生物膜的能力透血管壁细胞膜药物细胞外液细胞内被动转运：受药物理化性质影响透膜机制特殊转运•（1）大多数药物是通过被动扩散透过细胞膜（2）葡萄糖、氨基酸等非脂溶性、大分子或大离子药物，膜透过性差，需通过主动转运进入细胞内。•（3）一些高度极性的药物，通过促进扩散转运；•（4）蛋白质、脂肪等药物通过胞饮作用进入细胞膜内。4.药物与组织亲和力对分布的影响不同组织对药物亲和力不同也是影响其体内分布的一个重要原因。药物与组织结合是可逆的。组织结合高的药物，有时会造成药物消除缓慢。5.药物相互作用对分布的影响•竞争结合作用•对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大•主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变高度结合率80%中度结合率≌50%低度结合率20%四、脑内分布1.血脑屏障概念：脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏障（blood-brainbarrierBBB）。其功能在于保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境，这种较厚的脂质屏障能够有效地阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。血脑屏障(BBB)的组成：1、血液-脑组织屏障；2、血液-脑脊液屏障；3、脑脊液-脑组织屏障2.脑脊液：•CSF由各脑室内脉络丛分泌产生，分布于脑和脊髓表面，经蛛网膜返回至血液。•CSF中蛋白质含量比血浆少的多，其他成分差别不大3.药物从血液向中枢神经系统转运转运机制主要为被动扩散，转运速度取决于药物在pH7.4时的油/水分配系数和解离常数。脂溶性药物分子能被动吸收入脑，而水溶性及大分子药物均不易透过BBB而难以入脑304.提高药物脑内分布的方法1.颈动脉灌注高渗甘露醇溶液2.对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。3.制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进行表面进行聚乙二醇修饰。4.利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。5.通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路。2019/12/1832五、胎儿内分布•胎盘构造和胎儿血液循环胎盘的药物转运影响药物通过胎盘的因素：药物的理化性质(被动扩散，分子量600，非解离型的脂溶性药物易透过)；药物的蛋白结合率(仅游离药物能通过)；用药时胎盘的功能状况(妊娠后期，绝大多数药物可通过胎盘)；药物在孕妇体内的分布特征(孕妇患感染或其它疾病时，胎盘的通透性可能改变)。药物在胎儿内的分布与母体不同六、脂肪组织分布•脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。•药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。