第六章镇痛药.

第六章镇痛药Analgesics疼痛233疼痛概述疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。常用镇痛药：非甾体抗炎药和阿片类镇痛药44是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioidagents）。镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcoticanalgesics）。镇痛药55镇痛药的分类按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。6镇痛药分类（按来源分）吗啡生物碱吗啡半合成镇痛药二氢埃托啡，丁丙诺啡哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬吗啡喃类布托啡诺苯并吗喃类喷他佐辛其他布桂嗪，曲马多内源性镇痛物质脑啡肽，内啡肽全合成镇痛药麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物–毒品（吗啡、可卡因、大麻）一、吗啡及其半合成衍生物阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使用了许多世纪。阿片成分吗啡10%•可待因0.5%•蒂巴因0.2%•罂粟碱1.0%•那可丁6.0%（一）典型药物吗啡MorphineOOHNHO吗啡喃17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水化物稠环化合物12萘蒽1、结构特点1)母核为多氢菲；2)由五个环组成；3)两个羟基；4)有五个手性碳；（5R，6S，9R，13S，14R）,天然品为左旋；5)5，6，14上的氢与乙胺链成顺式4,5上的氧桥与乙胺链呈反式；6)B/C顺式、C/D反式、C/E顺式；几何异构C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式C-4，5的氧桥与的乙胺链为反式OOHNHOHHH****913乙胺链环的并合B/C环顺式C/D环反式C/E环顺式D环为椅式构象，C环为半船式构象，6位羟基属于平伏键HHHHEDCBA*****OOHNCH3HOHH2、来源及发展罂粟科（papaveraccae）植物罂粟–未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱–Morphine含量最高–主要镇痛成分发展-Timeline19001805从阿片中提取分离得到纯品Morphine1847确定分子式为C17H19NO31927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰3、理化性质酸碱性还原性（氧化反应）脱水及分子重排鉴别反应OOHNHO1）酸碱性Morphine为两性物质叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0–能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐3位酚羟基显弱酸性–pKa9.9–可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解OOHNHO2121OHOOHN[O]OOHHONOHOOHN+OHOOHNO吗啡伪吗啡N-氧化吗啡a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。2）氧化反应22b.吗啡的稳定性受pH和温度影响pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。23吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。3）脱水及分子重排阿朴吗啡的性质具邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化–可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色阿朴吗啡红色HOHONNHOOHNO34）吗啡的鉴别反应a.与中性三氯化铁试液呈蓝色酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Fröhde反应）OOHNHO4、代谢口服易吸收，首关效应显著，皮下或肌肉注射。3，6位与葡萄糖醛酸反应。N脱甲基变为去甲基吗啡–去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出HOOHNHO5、作用作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；OOHNHO2828受体的激动和拮抗受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物－受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。2929阿片受体分型及其效应m、k、d、m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾k：镇痛、镇静，略烦躁d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。机理：吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质，从而阻止痛觉冲动传入脑内。镇痛药类别阿片受体激动剂（吗啡、可待因）阿片受体部分激动剂（丁丙诺啡）阿片受体拮抗剂（纳洛酮、纳曲酮）按作用机理解热镇痛药与镇痛药比较作用部位：外周中枢作用靶点：抑制环氧酶阿片受体用途：慢性钝痛锐痛成瘾性：无有创伤、烧伤等牙痛、头痛、肌肉痛、关节痛等作用机制中枢阿片受体的激动剂阿片受体分为m、k、d和σ四种亚型不同受体兴奋产生各自的生物效应Morphine的机制Morphine是m、k、d三种受体亚型的激动剂作用强度–mkdOOHNHO阿片受体的兴奋效应m脊髓以上水平++缩小减少++++++d脊髓水平++缩小减少++++++k脊髓水平+---+烦躁不安+--散大--致幻烦躁不安++呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型3636吗啡分子的结构修饰C3-OH的改造3737C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（Codeine）38386位氧化，7，8位还原，14位取代3939将吗啡的N-CH3用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。将吗啡的N-CH3用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。17位结构修饰N-氧化，N-季铵盐无镇痛作用4040羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。17位结构修饰4）6，14桥和7位取代结构改变C6、C14之间引入桥链乙烯基埃托啡二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；OOHNHOOH二氢埃托啡OOHNHOOH丁丙诺啡二、合成镇痛药分类吗啡喃类布托啡诺（A\B\C\D）哌啶类哌替啶芬太尼(A\D)氨基酮类（开链）美沙酮右丙氧芬(A\D开环)苯并吗喃类喷他佐辛(A\B\D)其他布桂嗪，曲马多NO氨基酮类NR1AD哌啶类NR2HOHHRB1AD吗啡喃（一）哌啶类盐酸哌替啶（杜冷丁）PethidineHydrochlorideNOO.HCl1、结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochlorideOONHCHCHCl.3134结构特点相当于MorphineA、D环类似物,苯环处于平伏键是活性构象OOHNHOADNOO2、合成OH,HCl,H2SO4OH105~108.CH2O,H2SO4150~156.CNNaNH2/ref.SOCl2,C6H663~67.CNH230.C.HClNOOClNCl.HClNOONOOHNNHONHOO水解性（酯）–酸催化下易水解–在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3、理化性质.HCl4NOO4、代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外5、作用本品为m阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好具解痉作用.HCl4NOO51哌替啶进行结构改造：N-取代基对活性影响不大氮原子上基团改变•酯基的改变环上取代基的引入等52将羰基和氧交换：活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将O换成N：53短效脂溶性药物，用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短（二）氨基酮类盐酸美沙酮Methadonehydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮NO.HCl1、结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐HCl.7654321ON结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象–羰基碳带部分正电荷–与氮上独电子对有亲核性NOOOHNHOAD2、旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[]-145°）右旋体用外消旋体NO.HCl43*583、性质1、光照部分分解，溶液变成棕色。2、代谢：N-氧化，N-去甲基化，苯环羟化，羰基氧化、还原等。（图2-27）3、合成（略）4、作用为阿片受体激动剂–镇痛效果比Morphine、哌替啶强–左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大–有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小成瘾性较小–临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）NO.HCl43*5、同类药物(开链).HCl.H2ONOO盐酸右丙氧芬.HOOHOHOHHOHONONO酒石酸右吗拉胺作用弱于吗啡，成瘾性小较吗啡作用强，成瘾性小（三）吗啡喃类结构特点：保留吗啡的A,B,C,D环NHOOHACBDNHOACBD左啡诺布托啡诺左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺(丁啡喃)第二代混合型激动拮抗剂；(四)苯吗喃类喷他佐辛Pentazocine镇痛新NHOH母环3-苯并吖辛因861235710NN13682N丫辛因口NHOH1、结构特点保留吗啡结构中的A，B，D三环NHOH863123571011NOHOHHOABCED2、光学活性三个手性碳，具旋光性左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍环上6，11位甲基呈顺式构型用消旋体NHOH863123571011***663、代谢口服易吸收，首关消除明显，易代谢失活，支链羟化，酸化，形成葡萄糖苷排出体外